Dasatinib

Ketika ATH:
L01XE06

Aksi farmakologi

Agen antitumor, inhibitor tirosin kinase protein: BCR-ABL, Keluarga SRC (SRC, LCK, IYA NIH, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFR бета. Terkait dengan banyak формами ABL киназы, aktif dalam baris sel leukemia, seberapa sensitif, atau resisten terhadap imatinib. Ini menghambat pertumbuhan sel dan leukemia myelogenous kronis leukemia limfoblastik akut mengekspresikan BCR-ABL. Mengatasi perlawanan imatinib, terkait dengan mutasi pada domain BCR-ABL kinase, aktivasi jalur sinyal alternatif, SRC kinase keluarga yang terdiri dari (LYN, NSK) dan berlebih gen resistensi multidrug.

Farmakokinetik

TCmax - 0,5-6, AUC dan eliminasi sebanding dengan dosis 15-240 mg / hari. Pada dosis 100 mg setelah 30 menit setelah makan lemak AUC meningkat oleh 14% (dampak makanan tidak memiliki signifikansi klinis). Volume distribusi - 2505 l (jauh didistribusikan dalam ruang ekstravaskuler). Hubungi protein dasatinib - 96%, ego aktivnogo metabolit - 93%, dan independen dari konsentrasi di kisaran 100-500 ng / ml. Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 ZA4, flavin yang mengandung monooxygenase 3 dan uridin difosfat-glucuronosyltransferase. CYP3A4 adalah enzim utama, berpartisipasi dalam pembentukan metabolit aktif. AUC aktivnogo metabolit - 5% от AUC дазатиниба, titik O. metabolit aktif tidak memiliki tindakan farmakologis yang signifikan. Dalam mikrosom hati, dasatinib lemah, Terlepas dari waktu efek penghambatan terhadap CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Ditampilkan (selama 10 hari-hari) terutama usus - 85% (19% dalam bentuk tidak berubah), tunas - 4% (0,1% dalam bentuk tidak berubah).

Kesaksian

Leukemia myelogenous kronis di fase kronis, fase akselerasi, limfoidnogo atau mieloidnogo krisis blastnogo (ketidakefektifan terapi sebelumnya, termasuk sebagai imatinib). Leukemia limfoblastik akut dengan kromosom Philadelphia positif (ketidakefektifan terapi sebelumnya).

Kontraindikasi

Hipersensitivitas, kehamilan, laktasi, anak-anak dan remaja (untuk 18 tahun).

Hati-hati. Gagal hati.

Dosis rejimen

Dalam, menelan seluruh, terlepas dari makanan.

Pada fase kronis leukemia myeloid kronis 100-140 mg 1 waktu (di pagi atau sore hari) atau 100 mg 2 kali sehari dalam lanjutan leukemia myeloid kronis dan leukemia limfoblastik akut dengan kromosom Philadelphia positif.

Dalam kasus lain, 70 mg 2 sekali sehari (sambil makan) atau 140 mg 1 sekali sehari (puasa).

Dengan mengurangi jumlah neutrofil mutlak di bawah 500 / l dan / atau trombosit kurang dari 50.000 / mikroliter (leukemia myeloid kronis di fase kronis) harus istirahat dalam pengobatan sampai jumlah neutrofil absolut lebih dari 1000 / l dan trombosit lebih besar dari 50.000 / mikroliter. Kemudian melanjutkan terapi pada dosis yang sama.

Jika jumlah trombosit kurang dari 25.000 / l dan / atau jumlah neutrofil absolut menjadi kurang dari 500 / mm (atas 7 hari-hari) - Membuat istirahat dalam pengobatan dan, setelah mencapai benchmark, Terapi dilanjutkan dengan dosis dikurangi 80 mg 1 sekali sehari (episode kedua) atau menghentikan pengobatan (episode ketiga).

Dalam hal neutrofil absolut menghitung kurang dari 500 / l dan / atau trombosit kurang dari 10.000 / mikroliter di fase akselerasi atau krisis blast di leukemia myeloid kronis dan leukemia limfoblastik akut dengan kromosom Philadelphia positif pertama harus memastikan, sitopenia yang tidak karena leukemia (aspirasi atau biopsi kostnogo mozga). Jika tidak sitopenia dikaitkan dengan leukemia, pengobatan harus dihentikan sampai jumlah neutrofil absolut lebih dari 1000 / l dan jumlah trombosit lebih dari 20.000 / mikroliter dan melanjutkan terapi pada dosis yang sama.

Dalam kasus kekambuhan harus kembali memverifikasi sifat sitopenia dan melanjutkan terapi dengan dosis yang dikurangi 50 mg 2 sekali sehari (episode kedua) atau 40 mg 2 sekali sehari (episode ketiga). Jika berasal sitopenia terkait dengan leukemia, harus mempertimbangkan untuk meningkatkan dosis untuk 100 mg 2 sekali sehari.

Efek samping

Frekuensi: sering (lebih 1/100 kurang 10/100), jarang (lebih 1/1000 kurang 1/100).

Dari sistem pencernaan: sering - diare, mual, muntah, sembelit, sakit perut, peradangan pada mukosa mulut (termasuk mucositis / stomatitis), radang perut, radang usus besar, enterocolitis, retak anus, disfagia, gangguan makan; jarang - esophagitis, ulkus gastrointestinal atas, obstruksi usus, pankreatitis, kolesistitis, hepatitis, kolestasis, peningkatan transaminase, giperʙiliruʙinemija, asites.

Untuk pelengkap kulit dan kulit: Bagian - alopecia, xerosis, jerawat, gatal-gatal, infeksi kulit (termasuk eksim), fotosensitifitas, Perubahan kuku, gangguan pigmentasi; jarang - ulkus kulit, dermatosis neutrophilic akut yang disertai demam, dermatitis bulosa, sindrom tangan-kaki eritrodizestezii.

Sistem pernapasan: infiltrat paru - sering, pneumonia, asma bronkial, edema paru, efusi pleura, batuk, sesak napas; jarang - bronkospasme, sindrom gangguan pernapasan akut, asfiksia reticular.

CNS: sering - mengantuk, pingsan, gempa, kejang; Necas - Amnesia, kecelakaan serebrovaskular, transient ischemic, posterior reversibel sindrom Leukoensefalopati.

Dari sisi hematopoiesis: Bagian - trombositopenia, anemia, neutropenia; jarang - hypocoagulation, erythroblastopenia.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: sering - myositis, kelemahan otot, kekakuan otot; jarang - tendonitis, raʙdomioliz.

Dari CCC: sering - takikardia, angina, kardiomegalija, infark miokard, "Tides" panas, kenaikan / penurunan tekanan darah; jarang - perikarditis, takikardia ventrikel, sindrom koroner akut, miokardit, QTc perpanjangan pada EKG.

Dari sistem kemih: sering - sering buang air kecil, gagal ginjal; Necas - proteinuria.

Sistem reproduksi: sering - ginekomastia; gangguan menstruasi - jarang, penurunan libido.

Dari indra: sering - konjungtivitis, mata kering, kebisingan di telinga, rasa pusing; dysgeusia.

Laboratorium indikator: sering - peningkatan aktivitas CPK, peningkatan konsentrasi troponin, hyperuricemia (Tumor sindrom lisis); jarang - hypoalbuminemia, pelanggaran agregasi platelet, hipokalsemia, gipofosfatemiя.

Lain: sering - kelemahan, Infeksi herpes, keracunan darah (termasuk yang fatal), enterocolitis, retensi cairan (edema perifer); jarang - hipersensitivitas.

Overdosis

Pengobatan: Terapi simptomaticheskaya.

Interaksi obat

Hindari penggunaan bersama dengan ingibitoramimi CYP3A4 (ketoconazole, itrakonazol, Eritromisin, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromisin) - Peningkatan konsentrasi plasma dasatinib. Jika perlu, penggunaan bersama dasatinib mengurangi dosis 20-40 mg / hari.

Dalam aplikasi bersama dengan induser CYP3A4 (Deksametason, fenitoin, Carbamazepine, rifampisin, fenobarbital) konsentrasi menurun dasatinib plasma. Harus diresepkan kemampuan lebih rendah untuk menginduksi enzim.

Hypericum perforatum persiapan dasatinib mengurangi konsentrasi dalam plasma darah, sehingga penggunaan gabungan mereka tidak dianjurkan.

Penggunaan simultan antasida tidak diinginkan; jika perlu, mereka diambil untuk 2 jam sebelum atau setelah 2 jam setelah pemberian dasatinib.

Penindasan sekresi HCl blocker reseptor H2-histamin dan inhibitor pompa proton (famotidine dan omeprazole) mengurangi konsentrasi dasatinib. Penggunaan bersama mereka tidak dianjurkan.

Substrat CYP3A4 dengan kisaran terapeutik yang sempit (alfentanil, astemizol, terfenadine, cisapride, cyclosporine, Fentanyl, pimozid, quinidine, sirolimus, tacrolimus, ergotamin, digidroergotamin) harus digunakan dengan hati-hati bila dikombinasikan dengan dasatinib.

Perhatian

Dalam pengobatan trombositopenia berat dapat terjadi, anemia dan neutropenia, lebih sering pada pasien dengan CML fase lanjut atau leukemia limfoblastik akut dengan kromosom Philadelphia positif. Penekanan sumsum tulang adalah reversibel dan terjadi pada saat pembatalan atau pengurangan dosis.

Jumlah darah lengkap harus dilakukan 1 seminggu sekali di pertama 2 bulan pengobatan, kemudian 1 sebulan sekali, atau lebih sering (sebagai indikasi klinis).

Dalam trombositopenia berat dapat diamati perdarahan, pendarahan di otak, termasuk yang fatal.

Anda mungkin mengalami retensi cairan (pleura, efusi perikardial, asites vyrajyennyi, edema umum, edema paru).

Retensi cairan disesuaikan diuretik atau kursus singkat kortikosteroid, di efusi pleura berat mungkin memerlukan thoracentesis dan terapi oksigen.

Dasatinib digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan interval QTc berkepanjangan, atau berisiko elongasi (kaliopenia, gipomagniemiya, sindrom QT panjang bawaan, dengan terapi antiaritmia, dll. PM, mampu memperpanjang interval QT, Terapi sebelumnya dengan dosis tinggi anthracyclines). Sebelum pengobatan dasatinib harus melakukan koreksi hipokalemia dan hipomagnesemia.

Peningkatan transaminase, giperʙiliruʙinemija 3 atau 4 Seni., hipokalsemia dan hypophosphatemia 3 atau 4 Artikel. diamati lebih sering pada pasien dengan myeloid atau limfoid krisis fase blast leukemia myeloid kronis, dengan leukemia limfoblastik akut dengan kromosom Philadelphia positif.

Normalisasi transaminase dan / atau konsentrasi bilirubin terjadi setelah pengurangan dosis atau penghentian pengobatan. Relief hipokalsemia 3 atau 4 Artikel. obat dilakukan Ca2 (dalam).