Эteksilat dabigatran
Ketika ATH:
B01AE07
Aksi farmakologi
Antikoagulan. Inhibitor trombin langsung. Dabigatran etexilate adalah prodrug molekul kecil, tidak memiliki aktivitas farmakologi. Setelah asupan cepat diserap dan dengan hidrolisis, dikatalisis oleh esterase, diubah menjadi dabigatran.
Dabigatran adalah aktif, kompetitif, reversibel trombin langsung inhibitor dan memiliki efek terutama dalam plasma.
Tak berapa trombin (serinovaya protease) Ternyata di kaskade koagulasi, fibrinogen menjadi fibrin, penghambatan aktivitas mencegah pembentukan gumpalan darah. Ingibiruet dabigatran svobodnыy trombin, trombin fibrinsvyazыvayushtiy dan vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
In vivo dan ex vivo pada hewan percobaan dengan menggunakan berbagai trombosis menunjukkan kemanjuran antitrombotik dan aktivitas antikoagulan dari dabigatran setelah aplikasi I / O dan dabigatran etexilate setelah pemberian oral.
Korelasi erat antara konsentrasi dabigatran dalam plasma dan tingkat keparahan efek antikoagulan. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe memihak tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Farmakokinetik
Penyerapan
Setelah mengambil profil farmakokinetik obat dabigatran dalam plasma darah sukarelawan sehat yang ditandai dengan peningkatan pesat dalam konsentrasi plasma Cmax dalam prestasi 0.5-2 tidak.
Setelah mencapai konsentrasi Cmax plasma dabigatran berkurang secara biexponential, T1 akhir / 2 tentang rata-rata 14-17 jam pada orang muda dan 12-14 jam pada orang tua. T1 / 2 tidak tergantung dosis. Cmax dan AUC nilai bervariasi secara proporsional dengan dosis. Makanan tidak mempengaruhi bioavailabilitas dabigatran etexilate, tapi melambat ke Tmax 2 tidak.
Bioavailabilitas absolut dabigatran sekitar 6.5%.
Penelitian untuk studi penyerapan dabigatran etexilate lebih 1-3 jam setelah operasi menunjukkan depot dibandingkan dengan relawan yang sehat. Mengungkapkan peningkatan mulus tanpa penampilan AUC dalam plasma Cmax. Cmax diamati untuk 6 jam setelah pemberian atau 7-9 jam setelah operasi. Perlu dicatat, Faktor-faktor tersebut, sebagai anestesi, paresis gastrointestinal, dan operasi bedah, mungkin memiliki nilai dalam depot, terlepas dari bentuk sediaan obat. Dalam studi lain, itu menunjukkan, yang memperlambat penyerapan atau keterlambatan penyerapan biasanya diamati hanya di hari operasi. Pada hari berikutnya penyerapan dabigatran adalah cepat dengan pencapaian Cmax oleh 2 h setelah pemberian.
Distribusi
Kapasitas Lambat (34-35%) pengikatan dabigatran untuk protein plasma manusia, terlepas dari konsentrasi obat. Dabigatran adalah Vd 60-70 L dan lebih besar dari volume total air tubuh, menunjukkan jaringan distribusi moderat dabigatran.
Metabolisme dan ekskresi
Setelah pemberian oral, dabigatran etexilate adalah cepat dan benar-benar dikonversi ke dabigatran, Ini adalah bentuk aktif dalam plasma. Jalur utama metabolisme dabigatran etexilate adalah hidrolisis, dikatalisis oleh esterase, ini disertai dengan konversi kepada metabolit aktif dabigatran.
Ketika bentuk konjugasi dabigatran 4 isomer atsilglyukuronidov farmakologi aktivnыh: 1-TENTANG, 2-TENTANG, 3-TENTANG, 4-TENTANG, masing-masing kurang dari 10% isi total plasma dabigatran. Jejak metabolit lain yang ditemukan hanya dengan menggunakan metode analisis yang sangat sensitif.
Metabolisme dan ekskresi dabigatran dipelajari pada sukarelawan sehat (laki-laki) odnokpatnogo setelah on / dalam dabigatran berlabel radioaktif. Penarikan terjadi terutama melalui ginjal (85%) dalam bentuk tidak berubah. Ekskresi dalam tinja sekitar 6% Dari dosis yang diberikan. Selama 168 jam setelah pemberian ekskresi obat total radioaktivitas adalah 88-94% besarnya dosis terapan.
Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus
Dalam relawan dengan gangguan ginjal ringan (CC 30-50 ml / menit) AUC dari dabigatran setelah pemberian oral adalah 2.7 lipat peningkatan dibandingkan dengan uji dengan fungsi ginjal normal. Pada gagal ginjal, parah (CC 10-30 ml / menit) AUC dari dabigatran dan T1 / 2 meningkat, masing-masing, 6 dan 2 kali dibandingkan dengan pasien tanpa gagal ginjal.
Dibandingkan dengan orang-orang muda, pasien usia lanjut, dan AUC Cmax meningkat masing-masing 40-60% dan 25%. Dalam studi farmakokinetik populasi dengan pasien lansia untuk 88 s ditemukan, bahwa resepsi dabigatran diulang meningkatkan konten dan tubuh. Perubahan yang diamati berkorelasi dengan penurunan berhubungan dengan usia pada kreatinin.
Di 12 pasien dengan fungsi hati moderat pelanggaran (Kelas B untuk Anak-Pugh) Tidak ada perubahan dalam isi dabigatran dibandingkan dengan kontrol.
Dalam penelitian farmakokinetik populasi, parameter farmakokinetik dievaluasi pada pasien dengan berat badan 48 untuk 120 kg. Berat badan memiliki sedikit efek pada clearance plasma dabigatran. Isinya di dalam tubuh lebih tinggi pada pasien dengan berat badan rendah. Pada pasien dengan berat lebih dari 120 kg menurun khasiat tentang 20%, dan berat badan 48 kg meningkat sekitar 25% dibandingkan dengan pasien dengan berat badan rata-rata.
Dalam studi klinis, 3 fase, tidak ada perbedaan dalam keberhasilan dan keamanan dabigatran etexilate pada pria dan wanita. Pada wanita, dampak dari obat itu pada 40-50% lebih tinggi, daripada laki-laki, Namun, modifikasi dosis tidak diperlukan.
Sebuah studi perbandingan farmakokinetik dabigatran di Eropa dan Jepang setelah pemberian tunggal dan berulang obat dalam kelompok etnis dipelajari menunjukkan perubahan tidak signifikan secara klinis. Studi farmakokinetik pada pasien kulit hitam tidak dilakukan.
Kesaksian
Pencegahan tromboemboli vena pada pasien yang menjalani bedah ortopedi.
Dosis rejimen
Obat ini diresepkan dalam.
Dewasa untuk pencegahan tromboemboli vena (VT) pada pasien yang menjalani bedah ortopedi Dosis yang dianjurkan adalah 220 mg / sekali.
Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang berada pada peningkatan risiko perdarahan, dosis yang dianjurkan adalah 150 Dosis mg.
Untuk mencegah BT setelah perawatan penggantian lutut harus dimulai oleh 1-4 jam setelah operasi pemberian dosis 110 mg diikuti dengan meningkatkan dosis hingga 220 mg / sekali sehari untuk selanjutnya 10 hari-hari. Jika hemostasis tidak tercapai, Pengobatan harus ditunda. Jika pengobatan tidak dimulai pada hari operasi, Terapi harus dimulai dengan dosis 220 Dosis mg.
Untuk mencegah BT setelah pengobatan operasi penggantian pinggul harus dimulai oleh 1-4 jam setelah operasi pemberian dosis 110 mg diikuti dengan meningkatkan dosis hingga 220 mg / sekali sehari untuk selanjutnya 28-35 hari-hari. Jika hemostasis tidak tercapai, Pengobatan harus ditunda. Jika pengobatan tidak dimulai pada hari operasi, Terapi harus dimulai dengan dosis 220 Dosis mg.
Pasien dengan gangguan hati berat (Kelas B dan C Child-Pugh) atau penyakit hati, mungkin berdampak pada kelangsungan hidup, atau meningkat seiring 2 enzim hati kali ULN dikeluarkan dari uji klinis. Tentang, Penggunaan dabigatran etexilate pada pasien ini tidak dianjurkan.
Setelah di / dalam 85% dabigatran dieliminasi melalui ginjal. Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (CC 30-50 ml / menit) ada risiko tinggi perdarahan. Pada pasien tersebut, dosis harus dikurangi untuk 150 mg /
Kreatinin ditentukan oleh Cockcroft:
Untuk pria
CC (ml / menit)=(140-usia) X berat badan (kg)/72 x kreatinin serum (mg / dL)
Untuk wanita 0.85 Nilai QC untuk pria.
Tidak ada data tentang penggunaan obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat (CC kurang dari 30 ml / menit). Penggunaan etexilate dabigatran obat pada pasien ini tidak dianjurkan.
Dabigatran vыvoditsya Dialisis. Studi klinis pada pasien ini belum.
Pengalaman dengan pasien lansia berusia 75 tahun terbatas. Dosis yang dianjurkan adalah 150 mg / sekali. Ketika melakukan studi farmakokinetik pada pasien usia lanjut, yang dengan usia terjadi penurunan fungsi ginjal, Ditemukan peningkatan kadar obat dalam tubuh. Dosis harus dihitung sebagai, serta untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
Transisi dari pengobatan dabigatran etexilate untuk administrasi parenteral antikoagulan harus dilakukan 24 jam setelah dosis terakhir dabigatran etexilate.
Transisi dari antikoagulan parenteral dabigatran etexilate pada: tidak ada data, tidak dianjurkan untuk memulai terapi dabigatran etexilate sebelum pengenalan direncanakan dosis berikutnya antikoagulan parenteral.
Efek samping
Dalam uji coba terkontrol dari obat untuk pasien yang menerima 150-220 mg /, bagian – kurang 150 mg /, bagian – lebih 220 mg.
Mungkin ada pendarahan di situs manapun. Perdarahan yang luas jarang. Perkembangan reaksi merugikan mirip dengan reaksi dalam kasus natrium enoxaparin.
Dari sistem hematopoietik: anemia, trombositopenia.
Dari pembekuan darah: lebam, pendarahan luka, mimisan, Perdarahan gastrointestinal, perdarahan dari rektum, hemoroid pendarahan, sindrom hemorrhagic kulit, gemartroz, hematuria.
Dari sistem pencernaan: fungsi hati yang abnormal, peningkatan transaminase hati, giperʙiliruʙinemija.
Dari parameter laboratorium: pengurangan hemoglobin dan hematokrit
Reaksi lokal: perdarahan dari tempat suntikan, pendarahan dari situs kateter.
Komplikasi, berkaitan dengan prosedur dan operasi: debit berdarah dari luka, memar setelah prosedur, pendarahan setelah prosedur, anemia posleoperatsionnaya, hematoma pasca-trauma, debit berdarah setelah prosedur, pendarahan dari situs sayatan, drainase setelah prosedur, drainase luka.
Frekuensi efek samping yang diamati saat mengambil dabigatran etexilate tidak melebihi kisaran frekuensi efek samping, Mengembangkan menggunakan natrium enoksiparina.
Kontraindikasi
Insufisiensi ginjal berat (CC kurang dari 30 ml / menit);
Gangguan hemoragik, diatyez gyemorragichyeskii, gangguan hemostasis spontan atau farmakologi induksi;
Aktif perdarahan yang signifikan secara klinis;
Fungsi hati abnormal dan penyakit hati, yang dapat mempengaruhi kelangsungan hidup;
Pengobatan secara bersamaan dengan quinidine;
Kekalahan organ akibat perdarahan yang signifikan secara klinis, termasuk stroke hemoragik dalam sebelumnya 6 bulan sebelum pengobatan;
Umur kurang 18 tahun;
Dikenal hipersensitivitas untuk dabigatran atau dabigatran etexilate atau salah satu eksipien.
Kehamilan dan menyusui
Dalam penelitian hewan toksisitas reproduksi telah diidentifikasi. Data klinis tentang penggunaan dabigatran etexilate pada kehamilan tidak tersedia. Potensi risiko untuk manusia tidak diketahui.
Wanita usia subur harus menghindari kehamilan selama pengobatan dabigatran etexilate. Dalam kehamilan, penggunaan dabigatran etexilate tidak dianjurkan, kecuali, ketika manfaat yang diharapkan lebih besar daripada risiko potensial.
Dalam kasus dabigatran etexilate menyusui harus dihentikan. Data klinis tentang penggunaan obat selama menyusui tidak tersedia.
Aplikasi untuk pelanggaran fungsi hati
Pasien dengan gangguan hati berat (Kelas B dan C Child-Pugh) atau penyakit hati, mungkin berdampak pada kelangsungan hidup, atau meningkat seiring 2 enzim hati kali ULN dikeluarkan dari uji klinis. Tentang, Penggunaan dabigatran etexilate pada pasien ini tidak dianjurkan.
Aplikasi untuk pelanggaran fungsi ginjal
Setelah di / dalam 85% dabigatran dieliminasi melalui ginjal pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (CC 30-50 ml / menit) ada risiko tinggi perdarahan. Pada pasien tersebut, dosis harus dikurangi untuk 150 mg /
Kreatinin dapat ditentukan dengan menggunakan Cockcroft-Gault:
140 – usia (di Tahun)) x berat badan (kg)
Kreatinin (ml / menit)
Pria 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100ml)
0.85 x (140 – usia (di Tahun)) x berat badan (kg)
Kreatinin (ml / menit)
Perempuan 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100ml).
Tidak ada data tentang penggunaan obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat (CC kurang dari 30 ml / menit). Penggunaan etexilate dabigatran obat pada pasien ini tidak dianjurkan.
Dabigatran vыvoditsya Dialisis. Studi klinis pada pasien ini belum.
Perhatian
Heparin tak terpecah dapat digunakan untuk mempertahankan fungsi sentral kateter vena atau arteri.
Ini tidak boleh digunakan bersamaan dengan obat dabigatran heparin tak terpecah etexilate atau turunannya, nizkokomolekulyarnye heparin, fondaparinux natrium, desirudin, agen trombolitik, antagonis reseptor GPIIb / IIIa, Clopidogrel, tiklopidin, dekstran, sulfinpyrazone dan vitamin K antagonis.
Penggunaan gabungan dabigatran etexilate di direkomendasikan untuk pengobatan trombosis vena dalam dan dosis asam asetilsalisilat dalam dosis 75-320 mg meningkatkan risiko perdarahan. Data, bukti peningkatan risiko perdarahan, terkait dengan dabigatran etexilate dabigatran ketika mengambil dosis yang dianjurkan, sakit, mendapatkan dosis kecil aspirin untuk mencegah penyakit kardiovaskular, tidak. Tapi, Informasi yang tersedia terbatas, sehingga aplikasi bersama asam asetilsalisilat pada dosis rendah dabigatran etexilate dan diperlukan untuk memantau pasien untuk tujuan diagnosis tepat waktu perdarahan.
Observasi yang cermat (tanda-tanda perdarahan atau anemia) harus dilakukan dalam kasus-kasus, mana mungkin meningkatkan risiko komplikasi perdarahan:
biopsi baru atau trauma;
penggunaan obat, meningkatkan risiko komplikasi perdarahan;
dabigatran etexilate dengan kombinasi obat, yang mempengaruhi hemostasis atau koagulasi proses;
endokarditis bakteri.
Janji untuk NSAID waktu yang singkat bila dikombinasikan dengan rantai dabigatran etexilate analgesia setelah operasi tidak meningkatkan risiko perdarahan. Data terbatas yang tersedia mengenai pemberian sistemik NSAID T1 / 2 adalah kurang dari 12 h dalam hubungannya dengan menggunakan dabigatran èteksilatom, mengkonfirmasi peningkatan risiko perdarahan yang absen.
Ketika melakukan studi farmakokinetik telah menunjukkan, Pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal, termasuk. usia-terkait, Ini mencatat peningkatan khasiat obat. Pada pasien dengan fungsi ginjal menurun cukup (CC 30-50 ml / menit) dianjurkan untuk mengurangi dosis harian 150 menggunakan dabigatran mg/èteksilat merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gangguan berat fungsi ginjal (CC <30 ml / menit). Dengan perkembangan gagal ginjal akut obat harus dihentikan.
Dalam kasus trauma atau berulang pungsi lumbal dan penggunaan jangka panjang kateter epidural dapat meningkatkan risiko tulang belakang atau epidural hematoma perdarahan. Dosis pertama dabigatran etexilate harus diambil tidak lebih awal dari 2 jam setelah pengangkatan kateter. Pasien tersebut harus dimonitor untuk mendeteksi kemungkinan gejala neurologis.
Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen
Efek dari dabigatran etexilate pada kemampuan untuk mengarahkan dan penggunaan mesin belum diteliti.
Overdosis
Tidak ada penangkal dabigatran etexilate atau dabigatran.
Menggunakan dosis, dari yang direkomendasikan, Hal ini menyebabkan peningkatan risiko perdarahan. Dalam kasus perdarahan, pengobatan harus dihentikan untuk memastikan penyebab perdarahan. Mengingat rute utama penghapusan dabigatran melalui ginjal, Disarankan untuk memastikan urin yang memadai. Jika perlu, hemostasis bedah mungkin atau transfusi plasma beku segar.
Dabigatran udalyaetsya Dialisis, Namun, pengalaman klinis dengan metode ini, tidak ada.
Interaksi obat
Penggunaan kombinasi obat, mempengaruhi hemostasis atau koagulasi proses, antagonis vitamin K termasuk, secara signifikan dapat meningkatkan risiko perdarahan.
Эteksilat dabigatran dan dabigatran tidak metaboliziruyutsya dengan uchastiem sistemы sitokrom P450 dan vliyayut in vitro sitokrom P450 di fermentы per orang. Oleh karena itu, bila dikombinasikan dengan penggunaan interaksi obat dabigatran etexilate tidak diharapkan.
Ketika dikombinasikan dengan interaksi atorvastatin tidak diamati.
Dalam aplikasi bersama farmakokinetik dabigatran etexilate dan diklofenak tidak berubah, menunjukkan sedikit interaksi. Aplikasi lebih NSAID waktu yang singkat untuk menghilangkan rasa sakit setelah operasi tidak meningkatkan risiko perdarahan.
Ada pengalaman yang terbatas dengan penggunaan dabigatran etexilate dalam hubungannya dengan NSAID jangka panjang yang sistematis, dan karena itu memerlukan pengawasan terhadap pasien.
Interaksi farmakokinetik dengan digoxin tidak terungkap.
Dalam studi klinis tidak mengungkapkan efek kombinasi dari pantoprazole atau inhibitor pompa proton lain dan dabigatran etexilate untuk pengembangan efek pendarahan atau farmakologis.
Dalam aplikasi bersama dengan tingkat ranitidin penyerapan dabigatran tidak berubah.
Dalam aplikasi bersama dabigatran etexilate dan tingkat amiodaron dan tingkat penyerapan pembentukan terakhir dan metabolit dezetilamiodarona aktif tidak berubah. AUC dan Cmax meningkat 60% dan 50% masing-masing. Dalam aplikasi bersama dabigatran etexilate dan amiodaron diperlukan untuk mengurangi dosis dabigatran etexilate untuk 150 mg / Karena T1 panjang / 2 dari amiodaron interaksi obat yang potensial dapat bertahan selama beberapa minggu setelah penghentian amiodaron.
Perhatian harus dilakukan ketika dabigatran etexilate aplikasi bersama dengan inhibitor aktif P-glikoprotein (verapamil, klaritromisin).
Pemberian berulang dari verapamil selama beberapa hari menyebabkan peningkatan konsentrasi dabigatran 50-60%. Efek ini dapat dikurangi dengan menetapkan setidaknya dabigatran 2 jam sebelum verapamil obat.
Administrasi simultan dabigatran etexilate dengan quinidine merupakan kontraindikasi.
Potensi induser, seperti rifampisin dan Hypericum ekstrak rempah, dapat mengurangi efek dari dabigatran. Perhatian harus dilakukan ketika digunakan bersama dengan obat-obatan seperti dabigatran.
Dalam aplikasi bersama dengan antasida dan sarana dabigatran, sekresi lambung menyedihkan, mengubah dosis dabigatran tidak diperlukan.
Tidak ada interaksi dengan analgesik opioid dabigatran, Diuretik, parasetamol, NSAID (termasuk. COX-2 inhibitor), inhibitor MMC-CoA reductase, persiapan, menurunkan kolesterol / trigliserida (tidak terkait dengan statin), angiotensin II receptor blockers, ACE inhibitor, beta-blocker, calcium channel blockers, prokinetiki, benzodiazepin.
