Cetuximab

Ketika ATH:
L01XC06

Aksi farmakologi

Obat antikanker. Ini adalah antibodi monoklonal chimeric IgG1, diarahkan terhadap reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).

Sinyal Cara EGFR yang terlibat dalam pengendalian kelangsungan hidup sel, dalam perkembangan siklus sel, Angiogenesis, migrasi sel dan invasi / proses metastasis seluler.

Svyazыvaetsya cetuximab dengan RЭFR dengan affinnostyyu, adalah sekitar 5-10 kali lebih besar dari, karakteristik ligan endogen. Blok cetuximab mengikat ligan EGFR endogen, yang menyebabkan penghambatan fungsi reseptor. Selanjutnya, menginduksi internalisasi EGFR, yang dapat menyebabkan downregulation reseptor. Cetuximab juga peka sel sitotoksik efektor imun terhadap sel tumor mengekspresikan EGFR. Dalam studi in vitro dan in vivo Cetuximab menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel tumor manusia, mengekspresikan EGFR. Cetuximab in vitro menghambat produksi faktor angiogenik pada sel tumor dan blok migrasi sel endotel. In vivo Cetuximab menghambat produksi faktor angiogenik pada sel tumor dan mengurangi aktivitas angiogenesis dan metastasis tumor.

Munculnya antibodi pada manusia antihimernye (CAXA) Ini adalah antibodi chimeric kelas tanggapan. Data terkini tentang perkembangan Chahal dibatasi. Umumnya, diukur titer terdeteksi di Chahal 3.7% pasien yang diteliti dengan frekuensi dari 0% untuk 8.5% studi dengan pembacaan yang sama. Saat ini tidak ada data yang jelas tentang efek menetralkan pada Chahal Cetuximab. Munculnya Chahal tidak berkorelasi dengan perkembangan reaksi hipersensitivitas atau efek yang tidak diinginkan lainnya dari cetuximab.

Farmakokinetik

Dalam / infus cetuximab menunjukkan tergantung dosis farmakokinetik pada administrasi mingguan obat dalam dosis 5 untuk 500 mg / m2 luas permukaan tubuh.

Penyerapan dan distribusi

Dalam penunjukan dosis awal cetuximab 400 permukaan mg / body m2ploschadi berarti nilai Cmax adalah 185 ± 55 pg / ml. Vd Tengah adalah kurang lebih setara dengan wilayah vaskular (2.9 l / m2 dalam kisaran 1.5 untuk 6.2 l / m2). Pertandingan pembukaan rata 0.022 l / h / m2 luas permukaan tubuh.

Konsentrasi serum mencapai nilai-nilai yang stabil melalui 3 Minggu cetuximab monoterapi. Nilai rata-rata konsentrasi puncak adalah 155.8 ug / mL di 3 minggu dan 151.6 ug / mL di 8 minggu, dalam waktu yang bersamaan, nilai rata-rata pengurangan yang sesuai konsentrasi yang 41.3 dan 55.4 ug / ml, masing-masing. Dalam sebuah studi dari cetuximab dikombinasikan dengan irinotecan nilai rata-rata yang diinginkan berhubungan dengan mengurangi konsentrasi 50.0 ug / mL di 12 minggu 49.4 ug / mL di 36 minggu.

Metabolisme dan ekskresi

Kami menjelaskan beberapa cara, yang dapat berkontribusi untuk metabolisme antibodi. Jalur ini termasuk antibodi biodegradasi menjadi molekul yang lebih kecil, yaitu peptida atau asam amino kecil.

Cetuximab memiliki panjang T1 / 2 nilai yang, bervariasi di kisaran 70 untuk 100 jam pada dosis yang ditunjukkan.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Karakteristik farmakokinetik cetuximab independen ras, jenis kelamin, usia, fungsi ginjal dan hati.

Kesaksian

- Kanker kolorektal metastatik dalam kombinasi dengan kemoterapi standar;

- Metastaticheskogo kolorektalynogo monoterapi kanker dalam kasus neэffektivnosti kemoterapi predshestvuyushtey dengan irinotecan atau oxaliplatin vklyucheniem, serta intoleransi irinotecan;

- Lokal maju karsinoma sel skuamosa kepala dan leher dalam kombinasi dengan terapi radiasi;

- Karsinoma sel skuamosa berulang atau metastasis dari kepala dan leher dalam kasus kegagalan obat kemoterapi sebelum berdasarkan platinum.

Dosis rejimen

Cetuximab diberikan dalam bentuk on / di infus pada tingkat tidak lebih dari 10 mg / min (5 ml / menit). Sebelum infus perlu dilakukan premedikasi dengan antihistamin.

Untuk semua indikasi obat diberikan 1 sekali seminggu pada dosis awal 400 mg / m2 permukaan tubuh (Pervaya infus) sebagai infus 120 menit dan dosis lebih lanjut 250 mg / m2 luas permukaan tubuh sebagai infus 60 menit.

Dalam terapi kombinasi kanker kolorektal Irinotecan biasanya diberikan dalam dosis yang sama, yang digunakan pada tahun terakhir dari irinotecan mengandung kemoterapi sebelumnya. Namun, harus mematuhi rekomendasi untuk modifikasi dosis irinotecan, Informasi yang terkandung dalam sediaan farmasi ini. Irinotecan diberikan tidak lebih awal dari 1 jam setelah infus cetuximab. Terapi cetuximab dianjurkan untuk melanjutkan sampai bukti perkembangan penyakit.

Bila menggunakan cetuximab untuk pengobatan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher dalam kombinasi dengan terapi radiasi, pengobatan cetuximab dianjurkan untuk memulai 7 hari sebelum terapi radiasi dan melanjutkan pemerintahan mingguan terapi radiasi untuk penutupan.

Rekomendasi untuk mode penyesuaian dosis

Dengan perkembangan reaksi kulit 3 toksisitas klasifikasi menurut National Cancer Institute cetuximab harus terganggu. Kembalinya pengobatan hanya diperbolehkan dalam kasus mengurangi toksisitas reaksi untuk 2 derajat.

Jika reaksi kulit yang parah terjadi untuk pertama kalinya, Pengobatan dapat dilanjutkan tanpa perubahan apapun dalam dosis.

Dalam perkembangan sekunder dan tersier dari reaksi kulit yang parah, cetuximab harus terganggu lagi. Terapi dapat dilanjutkan dengan obat pada dosis yang lebih rendah (200 mg / m2 permukaan tubuh setelah terjadinya kedua reaksi dan 150 mg / m2 - setelah ketiga), Jika toksisitas reaksi dikurangi menjadi 2 derajat.

Jika reaksi kulit yang parah terjadi keempat kalinya atau tidak diizinkan untuk 2 keparahan selama penarikan obat, Terapi cetuximab harus dihentikan.

Persyaratan penggunaan obat

Cetuximab diberikan dalam / melalui filter jalur internal dengan menggunakan pompa infus, sistem infus gravitasi atau pompa jarum suntik.

Untuk infus, menggunakan sistem infus terpisah. Pada akhir sistem infus harus dibilas dengan steril 0.9% larutan natrium klorida.

Cetuximab adalah solusi tidak berwarna, yang mungkin terdiri dari partikel keputihan obat amorf, yang tidak berdampak pada kualitas. Namun, solusinya harus disaring melalui saringan jalur internal yang memiliki ukuran pori 0,2-0,22 mikrometer selama injeksi.

Sovmestim cetuximab dengan poliэtilenovыmi, etilvinilatsetatnymi atau PVC tas untuk larutan infus, dengan polyethylene, etilvinilatsetatnymi, polyvinylchloride, polibutadien atau infus polyurethane set dan polietersulfonovymi, poliamida atau polisulfon filter linear.

Cetuximab tidak boleh dicampur dengan obat lain.

Sistem filtrasi dengan pompa infus atau gravitasi drip.

Sebelum pengenalan jumlah yang diperlukan obat menggunakan jarum suntik steril (volume minimum 50 ml) ditransfer dari botol ke dalam wadah steril atau tas untuk larutan infus. Ini diikuti dengan sistem infus set filter baris yang sesuai, yang harus dibasahi sebelum memulai infus cetuximab atau 0.9% larutan natrium klorida steril. Menggunakan infus gravitasi atau infus tingkat pompa administrasi harus ditetapkan sesuai dengan rekomendasi.

Sistem filtrasi dengan pompa jarum suntik

Sebelum pengenalan jumlah yang diperlukan obat dari botol ke dalam jarum suntik steril direkrut volume minimum di 50 ml. Sebuah jarum suntik dengan larutan obat di set pompa jarum suntik. Yang sesuai linear filter terhubung ke satu set untuk infus, maka sistem infus terhubung ke jarum suntik. Ini harus menetapkan tingkat pengenalan, sesuai dengan petunjuk dan mulai infus setelah pra-pembasahan line filter cetuximab atau steril 0.9% larutan natrium klorida. Ulangi prosedur ini sampai volume dihitung dari infus obat.

Jika tanda-tanda filter plugging selama kebutuhan infus harus diganti.

Solusinya mengandung pengawet antimikroba cetuximab atau komponen bakteriostatik sehubungan, Penanganan mereka harus ketat mematuhi aturan aseptik. Obat ini direkomendasikan sesegera mungkin setelah membuka botol.

Jika obat tidak digunakan segera, waktu dan kondisi penyimpanan siap digunakan formulasi sebelum digunakan tidak melebihi 24 jam pada suhu dari 2 ° sampai 8 ° C..

Dalam penggunaan obat kimia mempertahankan dan sifat biokimia untuk 20 jam pada 25 ° C.

Efek samping

Efek samping berikut, ditandai dengan penerapan cetuximab, Insiden didistribusikan sesuai dengan gradasi berikut: Sering (? 1/10), sering (dari ? 1/100 untuk <1/10), jarang (dari ? 1/1000 untuk <1/100), jarang (dari ? 1/10000 untuk <1/1000), jarang (<1/10000).

Reaksi infus: sangat sering - ringan sampai sedang demam, panas dingin, mual, muntah, sakit kepala, pusing, sesak napas; sering – Reaksi infus menyatakan (biasanya berkembang dalam satu jam pertama dari infus pertama dan dalam kasus yang jarang bisa berakibat fatal), termasuk obstruksi jalan napas (bronkospasme, stridor, suara serak, kesulitan dalam pidato), krapivnicu, penurunan tekanan darah, penurunan kesadaran, stenokardiю. Mekanisme dasar reaksi ini tidak diinstal. Mungkin beberapa dari mereka mungkin anafilaktoid / alam anafilaksis.

Reaksi dermatologis: sangat sering - jerawat-seperti ruam dan / atau gatal-gatal, xerosis, piling, hypertryhoz, Perubahan kuku (misalnya, paronixija). IN 15% reaksi dermatologis yang diucapkan, dalam kasus yang jarang mengembangkan nekrosis kulit. Mayoritas reaksi kulit berkembang dalam pertama 3 minggu pengobatan dan biasanya berlalu tanpa konsekuensi setelah penghentian obat (sesuai dengan rekomendasi untuk benar rejimen dosis). Pelanggaran integritas kulit dalam beberapa kasus dapat menyebabkan superinfeksi, yang dapat menyebabkan peradangan pada lemak subkutan, erisipelas dan bahkan staphylococcal nekrolisis epidermal (Sindrom Lyell) atau sepsis.

Sistem pernapasan: sangat sering - sesak napas.

Pada bagian dari organ penglihatan: sering - konjungtivitis.

Dari sistem pencernaan: sangat sering - sedikit sampai sedang peningkatan enzim hati (AKU S, GOLD, Alkaline fosfatase).

Lain: gipomagniemiya; dalam kombinasi dengan irinotecan mengembangkan efek samping khas irinotecan (profil keamanan irinotecan dan cetuximab di aplikasi bersama mereka tidak berubah); dalam kombinasi dengan radioterapi tambahan ditandai efek yang tidak diinginkan, terkait dengan radioterapi, sementara dermatitis radiasi dan mucositis berkembang sedikit lebih sering, dari selama terapi radiasi.

Kontraindikasi

- Kehamilan;

- Menyusui (menyusui);

- Usia Anak (efikasi dan keamanan belum ditetapkan);

- Disajikan (3 atau 4 derajat) hipersensitivitas terhadap cetuximab.

Dengan menggunakan perawatan pada pasien dengan gangguan hati dan / atau ginjal (Data tentang penggunaan cetuximab di bilirubin lebih dari 1.5 kali, transaminase lebih dari 5 kali dan serum kreatinin lebih dari 1.5 melebihi ULN ada), penekanan sumsum tulang hematopoiesis, jantung dan paru-paru penyakit dalam sejarah, dan pada orang tua, dengan penurunan status fungsional.

Kehamilan dan menyusui

Penggunaan obat ini kontraindikasi pada kehamilan dan menyusui.

Selama pengobatan dengan cetuximab, dan setidaknya 3 bulan setelah pengobatan, Anda harus menggunakan metode yang dapat diandalkan kontrasepsi.

Aplikasi untuk pelanggaran fungsi hati

Dengan menggunakan perawatan pada pasien dengan disfungsi hati.

Aplikasi untuk pelanggaran fungsi ginjal

Dengan menggunakan perawatan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

Perhatian

Terapi cetuximab harus di bawah pengawasan dokter, dengan pengalaman obat antikanker.

Dengan diperkenalkannya reaksi infus cetuximab biasanya berkembang pada latar belakang infus pertama atau dalam 1 jam setelah pemberian obat, Namun, mereka juga dapat terjadi dalam beberapa jam, dan juga setelah berulang administrasi. Pasien harus diperingatkan tentang kemungkinan reaksi yang tertunda dan diperintahkan untuk mencari bantuan medis segera setelah mereka terjadi.

Jika pasien respon terdeteksi, terkait infus bentuk ringan atau sedang, Ini harus mengurangi tingkat infus. Suntikan berikutnya harus diberikan sebagai obat dengan kecepatan berkurang.

Pengembangan mengungkapkan gejala reaksi infus membutuhkan segera dan pasti lecheniyatsetuksimabom penghentian dan dapat mengakibatkan kebutuhan untuk perawatan medis darurat.

Perhatian khusus harus diberikan kepada pasien immunocompromised dengan status fungsional berkurang dan pasien dengan penyakit jantung dan paru-paru di anamnesis.

Dyspnea dapat berkembang dalam waktu singkat setelah pemberian cetuximab, sebagai salah satu gejala reaksi infus, tapi dia juga mengamati beberapa minggu setelah akhir terapi, apa, mungkin, Itu karena penyakit yang mendasari. Faktor risiko untuk terjadinya dyspnea, yang mungkin parah dan sudah lama, adalah usia tua, mengurangi status fungsional dan kelainan jantung dan / atau riwayat fungsi pernafasan. Ketika sesak napas selama terapi dengan cetuximab, pasien harus diperiksa untuk tanda-tanda gangguan paru progresif. Kasus terisolasi dijelaskan gangguan paru-paru interstitial, yang tidak ada bukti hubungan kausal dengan cetuximab. Dalam kasus gangguan paru-paru interstitial selama terapi dengan cetuximab, terapi obat harus dihentikan dan terapi yang tepat menunjuk.

Jika Anda mengalami reaksi kulit 3-4 tingkat dosis dan regimen pemberian cetuximab harus 'diperbaiki sesuai dengan rekomendasi atas.

Bila menggunakan cetuximab dikombinasikan dengan irinotecan harus hati-hati membaca petunjuk penggunaan medis irinotecan.

Sampai saat ini, akumulasi pengalaman dengan obat hanya pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan hati (Tingkat kreatinin serum dan bilirubin melebihi ULN tidak lebih dari 1.5 kali, dan tingkat transaminase lebih 5 waktu).

Penggunaan cetuximab belum diteliti pada mereka dengan depresi sumsum tulang hematopoiesis, yaitu. di tingkat hemoglobin < 9 g / dl, jumlah sel darah putih < 3000/l, neutrofil absolut <1500/l dan jumlah trombosit < 100 000/l.

Gunakan di Pediatrics

Keamanan dan efektivitas cetuximab pada anak-anak belum diteliti.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Studi tentang pengaruh obat pada kemampuan untuk mengarahkan dan teknologi kontrol dilakukan. Jika pasien mengamati gejala terkait pengobatan, mempengaruhi konsentrasi dan waktu reaksi yang, dianjurkan untuk menyerah mengemudi dan kinerja kegiatan yang berpotensi berbahaya, membutuhkan konsentrasi tinggi dan kecepatan reaksi psikomotorik.

Overdosis

Kasus overdosis belum dijelaskan. Saat ini tidak ada pengalaman dengan dosis tunggal, yang akan melebihi 500 mg / m2 luas permukaan tubuh.

Interaksi obat

Bukti bahwa, irinotecan yang mempengaruhi profil keamanan cetuximab dan sebaliknya tidak ada. Penunjukan bersama cetuximab dan perubahan irinotecan parameter farmakokinetik dari kedua obat diamati.

Penelitian lain pada vzaimodeystviyutsetuksimaba seseorang belum.

Karena kurangnya data penelitian pada kompatibilitas cetuximab dicampur dengan obat lain dilarang.