БОРТЕЗОМИБ

Ketika ATH:
L01XX32

Agen antitumor, proteasomnyj inhibitor. Bortezomib adalah asam Borat diubah. Kelarutan dalam air 3.3-3,8 mg/ml pada kisaran pH 2-6.5. Berat molekul 384,24.

Aksi farmakologi.
Antitumor.

Aplikasi.

Pasien multiple myeloma, masa lalu, paling sedikit, 2 pengobatan, yang ada telah perkembangan penyakit setelah kursus terakhir.

Masa kanak-kanak (keamanan dan efektivitas pada anak-anak belum ditetapkan).

Dapat diberikan kepada ibu hamil hanya jika, jika manfaat pengobatan lebih besar daripada risiko potensial terhadap janin (Studi yang memadai dan terkendali dengan baik pada wanita hamil tidak dilakukan). Diketahui, Apakah bortezomib plasenta. Dalam kasus kehamilan atau selama kehamilan direncanakan harus memberitahu pasien dari potensi risiko pada janin. Wanita usia subur selama terapi, itu perlu menggunakan metode kontrasepsi yang efektif.

Kategori tindakan menghasilkan FDA - D. (Ada bukti dari risiko efek samping obat pada janin manusia, diperoleh dalam penelitian atau praktek, Namun, potensi manfaat, terkait dengan obat dalam hamil, mungkin membenarkan penggunaannya, terlepas dari risiko yang mungkin, jika obat yang dibutuhkan dalam situasi yang mengancam jiwa atau penyakit yang parah, ketika agen lebih aman tidak boleh digunakan atau tidak efektif.)

Bortezomib menunjukkan sifat tidak teratogenik praklinis toksisitas studi pada tikus dan kelinci dosis diuji tertinggi (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² pada tikus dan 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² kelinci) Dengan diperkenalkannya selama periode organogenesis.. Dosis ini kira-kira setara 1/2 dosis klinis 1,3 mg / m² berdasarkan luas permukaan tubuh.

Dalam kelinci hamil, diperlakukan dengan bortezomib selama organogeneza dosis 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), Ada kerugian signifikan postimplantacionnye dan penurunan jumlah layak pups saat lahir. Pups dari hasil panenan ini lahir juga telah mengurangi berat badan.

Diketahui, Apakah bortezomib dalam susu payudara wanita. Sejak excretiruyutza HP banyak ke payudara susu dan mungkin memiliki dampak negatif yang serius pada anak-anak, ASI, pada saat terapi bortezomibom harus menghentikan pemberian Air Susu Ibu.

Menyajikan hasil dua penelitian melibatkan 228 pasien dengan pengerasan myeloma, diperlakukan dengan dosis bortezomib 1,3 mg / m² dua kali seminggu selama 2 minggu dengan 10 hari istirahat (Durasi pengobatan 21 hari) jangka waktu maksimum tidak lebih dari 8 siklus.

Efek samping yang paling sering adalah kondisi asthenic (termasuk kelelahan, Kelemahan umum, rasa tidak enak) (65%), mual (64%), diare (51%), nafsu makan menurun (termasuk anoreksia) (43%), sembelit (43%), trombositopenia (43%), neuropati perifer (termasuk neuropati perifer sensorik dan memburuknya periferal) (37%), demam (36%), muntah (36%), anemia (32%). Setidaknya 14% pasien mengalami setidaknya satu episode 4 tingkat toksisitas, yang paling umum di antara mereka yang trombositopenia (3%) dan neutropenia (3%).

Tabel berikut menunjukkan efek samping yang paling umum, diamati dalam uji klinis pada pasien, diperlakukan dengan bortezomib. Semua termasuk dalam tabel efek diamati ≥ 10% pasien. Dalam nerandomizirovannom studi sering mustahil untuk membedakan antara efek samping, terkait dengan pembelian obat-obatan dan efek, karena sakit.

Efek samping, diamati dalam uji klinis pada pasien dalam pengobatan bortezomibom (N = 228)

Efek samping yang serius. Efek samping yang serius didefinisikan sebagai kasus, Apapun penyebabnya, yang telah hasil dari kematian, kehidupan mengancam, memerlukan rawat inap atau diperpanjang rawat-inap saat ini, ketidakberdayaan besar dihasilkan atau dianggap penting kasus medis.

Selama penelitian, efek samping yang serius telah diamati pada 113 (50%) dari 228 pasien. Efek samping yang paling serius adalah demam (7%), pneumonia (7%), diare (6%), muntah (5%), degidratatsiya (5%), mual (4%).

Efek samping, ditandai oleh para peneliti sebagai disebabkan oleh mengambil obat dan menyebabkan penghentian pengobatan, diperhatikan dalam 18% pasien. Alasan penghentian obat menjabat sebagai neuropati periferal (5%), trombositopenia (4%), diare (2%), kelelahan (2%).

Dua kematian dilaporkan, dianggap oleh peneliti sebagai diduga terkait dengan belajar kedokteran: satu kasus serangan jantung karena penyakit cardio-paru dan satu kasus — karena kegagalan pernafasan.

Kondisi asthenic (kelelahan, kelemahan umum, rasa tidak enak). Kelelahan ditandai pada 65% pasien dan terutama memiliki 1 dan 2 kerasnya. Awalnya kelelahan tercatat paling sering selama siklus 1-St dan 2-nd terapi. Kelemahan 3 gelar dianugerahi di 18% pasien. Berhenti pengobatan karena peningkatan kelelahan 2% pasien.

Efek pencernaan, diamati pada kebanyakan pasien-mual, diare, sembelit, muntah. Efek 3 dan 4 derajat gejala yang diamati pada 21% dan telah diidentifikasi sebagai serius dari 13% pasien. Muntah dan diare berat dan memiliki 3 sebagian dari 7%, 4 tingkat adalah kurang daripada 1% pasien. Pengobatan dihentikan karena gangguan pencernaan 5% pasien. Nafsu makan menurun (anoreksia) ditandai sebagai efek samping dari 43% pasien (3 keparahan — 3%).

Trombositopenia dalam pengobatan bortezomibom telah diamati pada 43% pasien, Hal tersebut ditandai dengan penurunan bergantung pada dosis dalam jumlah trombosit dalam periode aplikasi yang melibatkan bortezomib (dari 1 oleh 11 hari) dan kembali ke tingkat asli pada periode istirahat (hari dengan 12 oleh 21) dalam setiap siklus. Jumlah trombosit menurun 40% dari baseline. Jumlah trombosit kurang dari 50 th. sel / ml atau kurang 10 th. sel / y 27 dan 3% pasien, masing-masing. Pengobatan dihentikan karena trombositopenia, terlepas dari tingkat keparahan 4% pasien.

Neuropati periferal sensorik. Sakit saraf, termasuk sensorik dan memburuknya neuropati periferal, referensi dibuat di 37% kasus. Neuropati perifer 3 gelar — 14%, Sudah ada kasus neuropati 4 derajat. Manifestasi awal atau perburukan neuropati sebelumnya dicatat selama siklus pengobatan. Neuropati adalah alasan untuk pembatalan obat 6% kasus. Lebih dari 80% pasien, terlibat dalam studi, Ada tanda-tanda dan gejala neuropati periferal dibandingkan dengan keadaan awal. Frekuensi neuropati 3 Beliau adalah 5% (2 dari 41 pasien) orang-orang tanpa neuropati sebelumnya. Gejala dapat meningkatkan atau kembali ke tingkat asli pada beberapa pasien selama penarikan. Skor penuh sesuai perkembangan jenis racun dari waktu ke waktu tidak diadakan.

Demam (>38 ° C) ditandai sebagai efek samping dari 36% pasien dan 3 sebagian dari 4% pasien.

Neutropenia bertemu u 26% sakit dan memiliki 3 batas dalam 13% kasus dan 4 adalah gelar di 3%. Frekuensi demam neutropenia <1%.

Gipotenziya (termasuk laporan hipotensi orthostatic) Saya mengamati di 12% pasien, kebanyakan kasus telah 1 dan 2 kerasnya, di 4% - 3 derajat, Nobody telah hipotensi 4 kerasnya. Pasien, dengan melaporkan ortostatical gipotenzia, telah ada penelitian awal tersebut, setengah dari pasien memiliki sebelumnya hipertensi, di 1/3 -neuropati periferal. Dosis obat antihipertensi dapat disesuaikan pada pasien, menerima bortezomib. Di 4% pasien dengan hipotensi, termasuk ortostatičeskuû, Ada yang secara bersamaan pingsan.

Efek samping yang serius selama uji klinis. Sekitar 580 pasien berpengalaman serius efek samping (tidak dijelaskan di atas), dianggap sebagai kemungkinan berkaitan dengan perawatan dan ditandai setidaknya satu pasien, Penerima bortezomib sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan kemoterapi cara lain. Studi ini dilakukan pada pasien dengan hematological Neoplasma ganas dan sólidnymi tumor.

Penyakit darah dan sistem limfatik: disebarkan intravaskuler koagulasi.

Penyakit jantung: serangan fibrilasi atrium, bergetar aurikularis, Jantung Amiloidosis, gagal jantung, gagal jantung kongestif, iskemia miokard, infark miokard, efusi perikardial, edema paru, takikardia ventrikel.

Penyakit pada saluran pencernaan: asites, disfagia, fekaloma, hemorrhagic gastritis, gematemezis, pseudoileus, obstruksi usus, obstruksi dari usus kecil, CPMSR tostoj usus, stomatitis, tanah, pankreatitis akut.

Sistem Hepatobilier: giperʙiliruʙinemija, Trombosis vena portal.

Sistem kekebalan tubuh: reaksi anafilaksis, Reaksi hipersensitivitas.

Infeksi dan infestasi: bakteremia.

Kerusakan, keracunan, komplikasi: fraktur, subdural hematoma.

Metabolisme dan metabolisme: hipokalsemia, hyperuricemia, kaliopenia, giponatriemiya, tumor sindrom lisis.

Sistem saraf: ataxia, koma, pusing, dysarthria, gangguan sistem saraf otonom, kelumpuhan saraf kranial, kejang ketik grand mal, stroke hemoragik, gangguan gerakan, kompresi sumsum tulang belakang, tranzitornaya serangan ishemicheskaya.

Psikiatri: ažitaciâ, kebingungan, kegilaan, pikiran untuk bunuh diri.

Ginjal dan cara-cara kemih: batu ginjal, hidronefrosis bilateral, kandung kemih kejang, hematuria, inkontinensia urin, retensi urin, gagal ginjal (akut dan kronis), klubočkovyj proliferatif Nefritis.

Sistem pernapasan: sindrom gangguan pernapasan akut, atelektasis, eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik, disfagia, nafas yg sulit, sesak napas saat beraktivitas, mimisan, hemoptisis, gipoksiya, infiltrasi legkïx, efusi pleura, pneumonitis, gangguan pernapasan, insufisiensi pernapasan.

Pembuluh darah: gangguan serebrovaskular, deep vein thrombosis, emboli perifer, emboli paru.

Kerja sama.

IN in vitro studi pada manusia hati Ca2 + menunjukkan, bortezomib itu adalah substrat untuk sitokrom P450 isoenzim menghambat CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. Kondisi pasien, menerima secara bersamaan bortezomib dan HP, inhibitor atau inducers yang menghambat CYP3A4, harus hati-hati mengamati karena racun potensial atau mengurangi efektivitas terapi. Selama uji klinis melaporkan hipoglikemia dan hiperglikemia pada pasien dengan diabetes mellitus, mengambil oral gipoglikemicakie berarti. Pasien, host secara bersamaan bortezomib dan oral gipoglikemicakie HP, Anda mungkin perlu untuk memantau kadar glukosa dalam darah dan dosis penyesuaian berarti hipoglikemik.

Bortezomib adalah inhibitor lemah isoenzim hepatik microsomal sitokrom P450 CYP1A2-, CYP2C9, CYP2D6, MENGHAMBAT CYP3A4 IC₅₀ >30 µm (>11,5 ug / ml). Bortezomib dapat menghambat aktivitas CYP2C19 (SAYA MENGERTI₅₀= 18 µm; 6,9 ug / ml) dan meningkatkan paparan zat, Siapa yang substrat untuk enzim ini. Bortezomib bukanlah menginduksi menghambat CYP3A4 dan CYP1A2 aktivitas dalam budaya utama manusia hepatosit.

Overdosis.

Menjelaskan satu kasus overdosis melibatkan bortezomib (melebihi dosis yang disarankan lebih dari 2 kali) pada pasien dengan sepsis, mengakhiri mematikan.

Gejala: hipotensi gejala akut dan trombositopenia.

Pengobatan: kontrol hemodinamik, mempertahankan fungsi vital, Terapi simptomaticheskaya (termasuk. Terapi infuzionnaya). Spetsificheskiy penangkal diketahui.

Dosis dan Administrasi.

B /. Dosis yang dianjurkan 1,3 mg / m² sebagai bolus selama 3-5 dengan dua kali seminggu selama 2 Matahari (di 1, 4, 8 dan 11 hari) Setelah 10 hari istirahat (hari 12-21). Untuk terapi jangka panjang, lebih 8 siklus dapat diberikan obat untuk skema standar atau rejimen — 1 sekali seminggu untuk 4 Matahari (hari-hari 1, 8, 15 dan 22) Setelah 13 hari istirahat (hari 23-35). Antara pengenalan serial dosis harus setidaknya melibatkan bortezomib 72 tidak.

Kewaspadaan.

Bortezomib dapat ditunjuk hanya oleh dokter, dengan pengalaman untuk menjalani kemoterapi antikanker.

Neuropati perifer. Jika Anda mengalami neuropati (cm. Efek samping), Kebanyakan touchpad (Meskipun telah ada kasus lain, termasuk. neuropati dicampur sensorik-motor), melaksanakan terapi suportif. Pada pasien dengan gejala sebelumnya (ketidaksensitifan, rasa sakit atau sensasi terbakar di tangan atau kaki) dan/atau gejala neuropati periferal dapat memperburuk penyakit. Pasien harus dipantau untuk deteksi dini gejala seperti, sebagai sensasi sengatan, giperesteziya, gipesteziya, parestesia, ketidaknyamanan atau nyeri neuropatik. Ketika baru atau memperkuat yang sudah ada gejala neuropati mungkin memerlukan dosis rendah dan dosis perubahan mode.

Gipotenziya. Sejak terapi bortezomibom disertai dengan pengembangan hipotensi orthostatic (cm. Efek samping), yang mungkin terjadi selama terapi, Anda harus berhati-hati ketika merawat pasien, Sejarah episode kehilangan kesadaran, menerima gipotenzivee PP, seperti halnya di pasien dengan dehidrasi di latar belakang diare atau muntah.

Ketika menerapkan melibatkan bortezomib menggambarkan perkembangan atau memperkuat yang ada Gagal jantung kongestif, yang dapat mempengaruhi untuk retensi cairan.

Sebelum dan selama setiap siklus terapi harus melakukan analisis darah leukosit formula dan jumlah trombosit.

Trombositopenia biasanya dinyatakan sebanyak mungkin pada hari 11st siklus, Tingkat trombosit yang dikembalikan ke nilai asli untuk siklus berikutnya (cm. Efek samping). Dengan penurunan jumlah trombosit kurang 25 engkau. / μl terapi harus dihentikan, Ketika jumlah trombosit adalah terus dalam dosis kecil dengan hati-hati perbandingan mungkin manfaat dan risiko pengobatan. Ada laporan saluran cerna dan perdarahan intracerebral′nyh, terkait dengan bortezomibom disebut trombositopenia. Untuk pengobatan hematological toksisitas dapat diterapkan untuk faktor koloni-merangsang., Transfusi platelet dan eritrocitarna massa.

Untuk mencegah mual dan muntah Antiemetik obat-obatan yang digunakan, Jika Anda mengalami diare Antidiare-HP, untuk mencegah atau mengobati terapi dehidrasi-rehidrasi dan pemeliharaan keseimbangan vodno-elektrolitnogo. Sehubungan dengan pengembangan mungkin ileus harus melakukan pemantauan dinamis dari penderita sembelit.

Sehubungan dengan pengembangan mungkin hyperuricemia, tumor Lysis syndrome terkait, Selama terapi untuk menentukan konsentrasi asam urat dan kreatinin serum. Untuk mencegah gieperriquemii minum —, jika perlu - allopurinol, dan alkalinisasi urin. Dalam pengobatan pasien dengan amiloidozom harus berhati-hati, tk. tidak diketahui dampak dari kegiatan penindasan proteasome penyakit, disertai dengan peningkatan kandungan protein.

Ketika bekerja dengan produk harus mematuhi aturan-aturan yang diterima secara umum pengobatan dengan obat-obatan sitotoksik.

Beberapa efek samping (kelelahan, pusing, hipotensi ortostatik, penglihatan kabur), dapat mempengaruhi kemampuan untuk mengarahkan dan melakukan kegiatan, membutuhkan konsentrasi tinggi dan kecepatan psikomotorik reaksi, Jadi hati-hati.