ATRIANS

Bahan aktif: неларабин
Ketika ATH: L01BB07
CCF: Obat antikanker. Antimetaʙolit
ICD-10 kode (kesaksian): C91.0
Ketika CSF: 22.02.02
Pabrikan: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusia)

FARMASI UNTUK M, KOMPOSISI DAN KEMASAN

Solusi untuk infus jelas, tanpa warna, tanpa inklusi mekanik terlihat.

Eksipien: natrium klorida, asam hidroklorik, Natrium hidroksida, air d / dan.

50 ml – botol (6) – bungkus kardus.

Aksi farmakologi

Obat antikanker. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, dan kemudian, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Karena itu, гибель клетки. In vitro itu menunjukkan, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmakokinetik

Penyerapan

C_.max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, dari C_.max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_.max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, masing-masing.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, masing-masing, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_.max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_.max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Distribusi

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_D. V_D в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, masing-masing, 115 l/m² dan 89.4 l/m². Dalam Кажущийся_D ара-Г составляет 44.8 l/m² dan 32.1 l/m² pada orang dewasa dan anak-anak, masing-masing.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, termasuk. при схеме введения “1, 3, 5 hari”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_.max dan AUC(_0-T) на третий день лечения на 50% dan 30%, masing-masing, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolisme

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Selain, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Deduksi

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 aku s, masing-masing, 30 Pertambangan dan 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 untuk 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, masing-masing, 138 l / h / m² dan 125 l / h / m² dalam satu hari 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l / h / m² orang dewasa dan 10.8 l / h / m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, masing-masing, 5.3% dan 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / menit, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / menit) и умеренной степени (CC kurang dari 50 ml / menit) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Efikasi dan keamanan klinis

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) di 18% kasus (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 untuk 195+ minggu; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Kelompok 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% kasus (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 untuk 36.4 minggu; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 dari 27 pasien, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 pasien (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 dari 7 pasien, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Di 3 dari mereka (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Kesaksian

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Dosis rejimen

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, dengan pengalaman dalam penggunaan obat antikanker.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Untuk Dewasa (16 dan lebih tua) Dosis yang dianjurkan adalah 1500 mg / m² I /, selama 2 tidak, в дни 1, 3 dan 5 setiap 21 hari.

Untuk anak-anak (untuk 16 tahun) Dosis yang dianjurkan adalah 650 mg / m², I /, selama 1 tidak, последовательно 5 hari-hari (hari-hari 1-5) setiap 21 hari.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при pelanggaran fungsi ginjal (CC kurang dari 50 ml / menit). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для pasien dengan gangguan fungsi hati.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Efek samping

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 orang dewasa dan 84 anak-anak, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, gangguan gastrointestinal, pelanggaran hematopoiesis, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Insiden efek samping diklasifikasikan sebagai berikut:: Sering (≥1 / 10), sering (≥ 1/100, <1/10), kadang-kadang (≥1 / 1000, <1/100), jarang (≥1 / 10 000, <1 /1000), jarang (<1/10 000), termasuk kasus-kasus individual.

Infeksi dan infestasi: Sering – infeksi, termasuk sepsis, бактериемию, pneumonia, infeksi jamur. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplasma (доброкачественные и злокачественные, termasuk kista dan polip): часто у взрослых – tumor sindrom lisis.

Metabolisme: Sering – kaliopenia (anak-anak); sering – kaliopenia (orang dewasa), hipokalsemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (anak-anak), anoreksia (orang dewasa), увеличение концентрации креатинина в крови.

Dari sistem hematopoietik: Sering – febrile neutropenia (orang dewasa), neutropenia, leukopenia (anak-anak), trombositopenia, anemia; sering – febrile neutropenia (anak-anak), leukopenia (orang dewasa).

Sistem kardiovaskular: часто у взрослых – penurunan tekanan darah.

Sistem pernapasan: очень часто у взрослых – sesak napas, batuk; sering – efusi pleura, свистящие хрипы

Dari sistem pencernaan: очень часто у взрослых – diare, mual, muntah, sembelit; часто у взрослых – stomatitis, sakit perut, anak-anak – diare, stomatitis, mual, muntah, sembelit.

Pada bagian dari hati dan saluran empedu: очень часто у детей – peningkatan transaminase hati; sering – giperʙiliruʙinemija, dewasa – meningkatkan konsentrasi AST.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: очень часто у взрослых – mialgia; часто у взрослых – kelemahan otot, sakit punggung, arthralgia, nyeri pada tungkai, anak-anak – arthralgia, nyeri pada tungkai.

Dari tubuh secara keseluruhan: очень часто у взрослых – pembengkakan, edema perifer, demam, sakit, fatiguability, kelemahan; часто у взрослых – gangguan gait, anak-anak – demam, sakit, fatiguability, kelemahan.

Untuk bagian dari pandangan: часто у взрослых – penglihatan kabur.

Dari sistem saraf: очень часто у взрослых – pusing, penurunan sensitivitas, paresthesia, kantuk, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), sakit kepala, anak-anak – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), sakit kepala; часто у взрослых – kebingungan, amnesia, dysgeusia, нарушение контроля равновесия тела, penglihatan kabur, kejang (включая конвульсии, status epileptikus, большой эпилептический приступ), ataxia, gempa, anak-anak – kantuk, penurunan sensitivitas, paresthesia, kejang (включая конвульсии, status epileptikus, большой эпилептический приступ), gempa, ataxia, kebingungan; jarang – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Kontraindikasi

- Hipersensitif terhadap komponen obat.

Kehamilan dan menyusui

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (menyusui) tidak.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Perhatian

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Neurotoxicity adalah faktor dozolimitiruûŝim. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 dan lebih tua). Mungkin, pasien 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Overdosis

Не существует специфического антидота.

Gejala: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Pengobatan: Terapi simtomatik. Hemodialisis tidak efektif.

Interaksi obat

30-minutnaya infus 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 dan menghambat CYP3A4. Selain, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (kurang 25%) dan tidak tergantung pada konsentrasi. Demikian, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (SAYA MENGERTI₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Kondisi pasokan apotek

Obat ini dirilis di bawah resep.

Kondisi dan persyaratan

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Umur simpan – 3 tahun.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 tidak.