Saudi

Bahan aktif: leflunomide
Ketika ATH: L04AA13
CCF: Obat antirematik dasar
ICD-10 kode (kesaksian): M05, M07
Ketika CSF: 05.02
Pabrikan: Sanofi-Aventis Jerman GmbH (Jerman)

FARMASI UNTUK M, KOMPOSISI DAN KEMASAN

Pil, -Film yang dilapisi putih atau hampir putih, bulat, berlabel “BAJ” di satu sisi.

Eksipien: laktosa monohidrat, pati jagung, povidone (polyvidone K25), koloid silikon dioksida, magnesium stearat, krospovydon.

Komposisi shell: gipromelloza, makrogol 8000, Titanium dioksida (E171), talek.

30 PC. – botol plastik (1) – bungkus kardus.
100 PC. – botol plastik (1) – bungkus kardus.

Pil, -Film yang dilapisi dari kuning pucat pucat coklat, Bersegi tiga, lenticular, berlabel “ZBO” di satu sisi.

Eksipien: laktosa monohidrat, pati jagung, povidone (polyvidone K25), koloid silikon dioksida, magnesium stearat, krospovydon.

Komposisi shell: gipromelloza, makrogol 8000, Titanium dioksida (E171), oksida besi kuning (E172), talek.

30 PC. – botol plastik (1) – bungkus kardus.
100 PC. – botol plastik (1) – bungkus kardus.

Pil, -Film yang dilapisi putih atau hampir putih, bulat, berlabel “PBA” di satu sisi.

Eksipien: laktosa monohidrat, pati jagung, povidone (polyvidone K25), talek, koloid silikon dioksida, magnesium stearat, krospovydon.

Komposisi shell: gipromelloza, makrogol 8000, Titanium dioksida (E171), talek.

3 PC. – kemasan Valium planimetris (1) – bungkus kardus.

Aksi farmakologi

Obat antirematik dasar. Memiliki anti-proliferasi, imunomodulator (imunosupresif) dan anti. Metabolit aktif leflunomide A771726 menghambat enzim degidroorotat dehidrogenase dan memiliki efek antiproliferatif. A771726 in vitro menghambat mitogen-induced proliferasi dan DNA sintesis limfosit T. The A771726 aktivitas antiproliferatif ditampilkan, rupanya, Tingkat biosintesis pirimidin, karena penambahan kultur sel menghilangkan efek penghambatan uridin metabolit A771726. Dengan menggunakan radioisotop ligan ditampilkan, yang A771726 selektif mengikat degidroorotat enzim dehidrogenase, yang menjelaskan properti untuk menghambat enzim ini dan proliferasi limfosit pada fase G1. Proliferasi limfosit merupakan salah satu tahapan penting dalam pengembangan rheumatoid arthritis.

Bersamaan A771726 menghambat ekspresi reseptor untuk interleukin-2 (CB-25) dan inti antigen Ki-67 dan PCNA, terkait dengan siklus sel.

Efek terapeutik leflunomide ditunjukkan dalam beberapa model eksperimental penyakit autoimun, termasuk rheumatoid arthritis.

Leflunomide mengurangi gejala dan memperlambat perkembangan kerusakan sendi dalam bentuk rheumatoid arthritis aktif.

Efek terapi biasanya diwujudkan melalui 4-6 minggu dan dapat meningkatkan di masa depan, untuk 4-6 Bulan.

Farmakokinetik

Penyerapan dan distribusi

Setelah masuk diserap dari saluran pencernaan pada 82-95%. Makan tidak mempengaruhi penyerapan leflunomide. Leflunomide cepat dimetabolisme untuk metabolit aktif A771726. C_.max metabolit A771726 ditentukan untuk 1-24 jam setelah dosis tunggal dosis. Dalam plasma, A771726 cepat terikat albumin. Fraksi terikat dari A771726 0.62%. Pengikatan A771726 lebih bervariasi dan agak berkurang pada pasien dengan rheumatoid arthritis atau insufisiensi ginjal kronis.

Karena panjang T_1/2 A771726 digunakan dosis pemuatan 100 mg untuk 3 hari-hari. Hal ini memungkinkan Anda untuk cepat mencapai C_ss A771726. Parameter farmakokinetik A771726 adalah linier pada dosis dari 5 mg 25 mg. Dalam studi ini, efek klinis berkaitan erat dengan konsentrasi plasma A771726 dan dosis harian leflunomide. Pada dosis 20 mg / hari, rata-rata C_ss A771726 adalah 35 ug / ml.

Metabolisme

Leflunomide cepat dimetabolisme di dinding usus dan hati ke salah satu utama (A771726) metabolit, dan beberapa metabolit minor, termasuk 4-trifluorometilalanin. Biotransformasi leflunomide untuk A771726 dan metabolisme selanjutnya A771726 dikendalikan oleh beberapa enzim.

Deduksi

Dalam plasma, urin dan feses ditentukan jumlah jejak leflunomide. Penarikan A771726 lambat, clearance 31 ml / jam. T_1/2 – tentang 2 minggu.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Pasien, hemodialisis, ada eliminasi lebih cepat, karena perpindahan A771726 hubungannya dengan protein. Meskipun pembersihan A771726 meningkat sekitar 2 kali, Akhir_1/2 Hal ini mirip dengan orang sehat, tk. pada saat yang sama meningkatkan volume distribusi.

Data pada farmakokinetik obat pada pasien dengan insufisiensi hati yang absen.

Farmakokinetik pada pasien yang lebih muda dari 18 tahun belum diteliti.

Pasien usia lanjut (65 dan lebih tua) Data farmakokinetik sesuai sekitar untuk kelompok usia menengah.

Kesaksian

- Sebagai obat referensi untuk pengobatan pasien dewasa dengan rheumatoid arthritis aktif untuk mengurangi gejala dan keterlambatan kemajuan dari kerusakan struktural sendi;

- Bentuk aktif arthritis psoriatik.

Dosis rejimen

Penggunaan obat harus mulai dengan dokter, dengan pengalaman dalam pengobatan rheumatoid arthritis dan psoriasis.

Pengobatan dimulai dengan tujuan dosis syok 100 mg setiap hari untuk 3 hari-hari. Sebagai dosis pemeliharaan revmatoidnom Arthro menerima dosis yang dianjurkan 10 untuk 20 mg 1 waktu / hari; di Psoriatic arthritis – 20 mg 1 waktu / hari.

Efek terapi diwujudkan melalui 4-6 minggu dari awal penerimaan, dan dapat tumbuh lebih 4-6 Bulan.

Tablet harus ditelan utuh, minum banyak cairan, terlepas dari makanan.

Tidak ada penyesuaian dosis untuk pasien yang lebih tua 65 tahun dan pada pasien dengan insufisiensi ginjal ringan.

Efek samping

Klasifikasi frekuensi diantisipasi efek samping: khas – 1-10%, untypical – 0.1-1%, beberapa – 0.01-0.1%, sangat langka – 0.01% kurang.

Sistem kardiovaskular: khas – peningkatan moderat tekanan darah; beberapa – peningkatan yang ditandai tekanan darah; sangat langka – vaskulitis (karena adanya hubungan kausal yang mendasari penyakit penerimaan leflunomide tidak dapat ditentukan).

Dari sistem pencernaan: khas – diare, mual, muntah, anoreksia, lesi mukosa oral (seriawan, ulserasi mulut), sakit perut, peningkatan transaminase hati (terutama ALT), lebih jarang – GGT, Alkaline fosfatase, giperʙiliruʙinemija; beberapa – hepatitis, penyakit kuning, kolestasis; sangat langka – kerusakan hati yang parah (gagal hati, nekrosis hati akut, yang dapat menyebabkan kematian), pankreatitis.

Sistem pernapasan: sangat langka – Proses paru interstitial (termasuk pneumonia interstitial) yang bisa berakibat fatal.

Metabolisme: khas – penurunan berat badan, kelemahan; untypical – kaliopenia.

Dari sistem saraf pusat dan perifer: khas – sakit kepala, pusing, kelemahan, paresthesia; untypical – gangguan rasa, kegelisahan; sangat langka – perifericheskaya neuropati.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: khas – tendinitis; untypical – tendon pecah.

Reaksi dermatologis: khas – peningkatan rambut rontok, eksim, xerosis; sangat langka – eritema multiforme.

Reaksi alergi: khas – Reaksi alergi ringan, ruam (termasuk. makula-papular), gatal; untypical – gatal-gatal; sangat langka – Stevens-Johnson syndrome, Sindrom Lyell.

Dari sistem hematopoietik: khas – leukopenia (leukosit >2000/l); untypical – anemia, trombositopenia (trombosit <100 000/l); beberapa – eozinofilija, leukopenia (leukosit <2000/l), pansitopenia; sangat langka – agranulositosis. Risiko gangguan hematologis meningkat pada baru-baru ini, Obat aplikasi myelotoxic menyertainya dan selanjutnya.

Lain: sangat langka – pengembangan infeksi berat (termasuk oportunistik) dan sepsis; dapat meningkatkan kejadian infeksi mungkin (coryza, bronkitis dan pneumonia).

Risiko kanker, gangguan terutama limfoproliferatif, meningkat dengan penggunaan obat imunosupresif tertentu.

Mungkin ada sedikit hiperlipidemia. Tingkat asam urat biasanya berkurang. Data Laboratorium (tidak dikonfirmasi secara klinis) menunjukkan sedikit peningkatan LDH, CPK. Atypical adalah hypophosphatemia.

Kita tidak bisa mengecualikan kemungkinan penurunan reversibel dalam konsentrasi sperma, jumlah total spermatozoa dan motilitas mereka.

Kontraindikasi

- Fungsi hati abnormal;

- Negara immunodeficiency parah (termasuk. AIDS);

- Gangguan itu menyatakan darah sumsum tulang atau anemia, leukopenia, trombositopenia karena penyebab lain (kecuali rheumatoid arthritis);

- Berat, Infeksi yang tidak terkontrol;

- Gangguan ginjal sedang atau berat (karena pengalaman kecil pengamatan klinis);

- Hypoproteinemia parah (termasuk. sindrom nefrotik);

- Kehamilan;

- Menyusui (ASI);

- Hipersensitivitas terhadap leflunomide atau komponen lain dari obat.

Obat ini kontraindikasi pada wanita usia subur, tidak menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan selama pengobatan dengan leflunomide dan kemudian sampai, sedangkan kadar plasma dari metabolit aktif tetap di atas 0.02 mg / l. Kehamilan harus dikeluarkan sebelum memulai pengobatan dengan leflunomide.

Pria, menerima pengobatan dengan leflunomide, Mereka harus memperingatkan tentang kemungkinan efek obat foetotoxic (terkait dengan dampak yang mungkin pada sperma ayah) dan kebutuhan untuk menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan.

Hal ini tidak dianjurkan untuk menggunakan obat pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun, tk. data efikasi dan keamanan pada kelompok pasien ini tidak ada.

Kehamilan dan menyusui

Obat seharusnya tidak diresepkan selama kehamilan dan wanita usia subur, yang tidak menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan (Kontrasepsi perlu sampai, sampai konsentrasi metabolit aktif dalam sisa-sisa plasma >20 ug / l). Hal ini diperlukan untuk memastikan tidak adanya kehamilan sebelum pengobatan.

Pasien harus diberitahu, bahwa dalam kasus dugaan kehamilan harus segera berkonsultasi dengan dokter dan melakukan tes kehamilan. Jika tes positif, dokter harus menginformasikan pasien tentang kemungkinan risiko terhadap janin.

Perempuan, yang mengambil leflunomide dan ingin hamil (atau bahkan di kehamilan berikutnya), direkomendasikan prosedur “uang” produk, yang memungkinkan untuk cepat mengurangi tingkat metabolit aktif dalam plasma darah (Setelah menghentikan pengobatan dengan leflunomide diberikan dengan dosis cholestyramine 8 g 3 kali / hari untuk 11 hari atau 50 g arang aktif, berbedak, 4 kali / hari untuk 11 hari-hari).

Selanjutnya Anda harus menentukan konsentrasi metabolit A771726 2 kali pada interval 14 hari-hari. Bersama waktu, ketika konsentrasi obat untuk pertama kalinya akan diperbaiki <20 ug / l, sampai saat pembuahan harus lulus 1.5 Bulan.

Ini harus diperhitungkan, Tanpa perawatan “uang” mengurangi konsentrasi metabolit obat <20 ug / L terjadi melalui 2 tahun.

Kolestiramin dan karbon aktif dapat mempengaruhi penyerapan estrogen dan progesteron sehingga, bahwa pil KB dapat diandalkan tidak menjamin kontrasepsi yang diperlukan selama Penarikan. Disarankan untuk menggunakan metode alternatif kontrasepsi.

Penelitian pada hewan telah menunjukkan, yang leflunomide atau metabolitnya diekskresikan dalam ASI. Oleh karena itu, jika perlu, penunjukan selama menyusui harus memutuskan isu penghentian menyusui.

Perhatian

Obat Arava^® dapat diberikan setelah pemeriksaan kesehatan menyeluruh.

Sebelum memulai pengobatan dengan Arava^® harus menyadari kemungkinan peningkatan jumlah efek samping pada pasien, sebelumnya dirawat dengan fasilitas dasar lainnya untuk pengobatan rheumatoid arthritis, yang memiliki hepato- dan tindakan gematotoksicheskim.

Metabolit aktif leflunomide A771726 ditandai dengan T panjang_1/2 (dari 1 untuk 4 minggu), Oleh karena itu efek samping yang serius dapat terjadi atau bertahan bahkan setelah penghentian pengobatan. Dalam hal kasus seperti toksisitas atau bermigrasi untuk menerima obat referensi lain setelah pengobatan dengan leflunomide harus melaksanakan prosedur “uang” (Setelah menghentikan pengobatan dengan leflunomide diberikan dengan dosis cholestyramine 8 g 3 kali / hari untuk 11 hari atau 50 g arang aktif, berbedak, 4 kali / hari untuk 11 hari-hari). Prosedur “uang” Hal ini juga dapat dilakukan sebagai indikasi klinis. Jika Anda mencurigai alergi / reaksi immunopathological parah (Stevens-Johnson syndrome atau sindrom Lyell) melakukan prosedur “uang” perlu.

Reaksi co Hati

Tidak perlu. metabolit aktif leflunomide terikat pada protein plasma, dimetabolisme oleh hati dan diekskresikan dalam empedu, Diasumsikan, bahwa tingkat A771726 kadar plasma dapat meningkat pada pasien dengan hipoproteinemia atau gangguan fungsi hati.

Dilaporkan sekitar kasus yang jarang terjadi dari luka hati yang parah, dalam beberapa kasus dengan hasil yang fatal. Sebagian besar kasus ini terjadi di pertama 6 bulan terapi. Hubungan kausal yang tepat antara efek samping dengan mengambil leflunomide tidak diinstal, dalam banyak kasus, ada beberapa faktor tambahan. Hal ini diperlukan untuk menentukan tingkat ALT sebelum terapi Saudi^®, setiap 2 selama minggu pertama 6 bulan pengobatan, dan kemudian 1 sekali setiap 6-8 minggu. Setelah konfirmasi 2-3 kali lipat lebih dari batas atas dari tingkat ALT normal harus dilakukan dengan pengurangan dosis 20 mg 10 mg per hari, yang mampu untuk terus menerima Arava dengan pemantauan cermat indikator ini. Jika peningkatan aktivitas ALT 2-3 kali atas ULN tetap atau jika ALT ULN melebihi lebih dari 3 kali, leflunomide harus dihentikan dan prosedur start “uang”.

Terhadap latar belakang obat Arava^® seharusnya tidak minum alkohol karena hepatotoksisitas tambahan mungkin.

Reaksi dari sistem hematopoietik

Hitung darah lengkap (termasuk penentuan leukosit dan trombosit jumlah) harus dilakukan sebelum memulai terapi dengan leflunomide, setiap 2 selama minggu pertama 6 bulan pengobatan dan setiap 6-8 minggu. Risiko reaksi hematologi meningkat pada pasien, dengan riwayat anemia, leukopenia dan / atau trombositopenia, pada pasien dengan gangguan tulang sumsum hematopoiesis, atau dengan peningkatan risiko pengembangan. Dengan perkembangan reaksi hematologis parah (termasuk pansitopenia) obat Arava^® harus dihapuskan dan mulai prosedur “uang”.

Penggunaan kombinasi dengan perawatan lain

Kombinasi obat Arava^® dengan obat lain untuk pengobatan basal (klorokuin, gidroksixloroxin, persiapan emas, D-penisilamin, azathioprine, agen imunosupresif lainnya, kecuali methotrexate) tidak direkomendasikan, tk. data tentang penggunaan klinis dan tidak diketahui risiko, terkait dengan penggunaan (terutama panjang) kombinasi tersebut.

Beralih ke pengobatan lain

Transisi ke penggunaan obat lain tanpa pengobatan dasar prosedur “uang” Ini dapat meningkatkan risiko reaksi beracun, bahkan setelah waktu yang lama setelah transisi (misalnya, Interaksi kinetik, organotoksichnost). Pertanyaan tentang penunjukan obat Arava^® pasien, baru-baru ini menerima terapi dasar dengan obat lain dengan tindakan hepatotoksik atau gematotoksicheskim, Ini memutuskan hanya setelah evaluasi yang cermat dari manfaat yang diharapkan dan potensi risiko dari terapi tersebut.

Reaksi dermatologis

Dengan perkembangan obat stomatitis ulseratif harus dihentikan.

Dilaporkan sekitar kasus yang jarang terjadi dari Stevens-Johnson syndrome atau sindrom pasien Lyell, diperlakukan dengan leflunomide. Dalam hal reaksi dermatologis obat Arava^® dan obat terkait lainnya harus dihentikan dan melaksanakan prosedur “uang”. Hal ini diperlukan untuk mencapai penghapusan lengkap obat dari tubuh. Dalam kasus tersebut, penggunaan kembali obat merupakan kontraindikasi.

Komplikasi infeksi

Dikenal, bahwa obat, seperti leflunomide dan memiliki sifat imunosupresif membuat pasien lebih rentan terhadap berbagai infeksi (termasuk infeksi jamur oportunistik). Infeksi muncul terjadi, biasanya, pengobatan sulit dan membutuhkan awal dan intensif. Dengan perkembangan infeksi berat mungkin memerlukan penghapusan obat dan perilaku prosedur “uang”.

Hal ini diperlukan untuk memantau pasien dengan reaktivitas tuberkulin karena risiko aktivasi tuberkulosis.

Reaksi pada bagian dari sistem pernafasan

Dalam terapi lenflunomidom tercatat kasus yang jarang terjadi dari proses paru interstitial. Gejala seperti batuk dan dyspnea dapat menyebabkan penghentian terapi.

Tekanan darah

Sebelum memulai pengobatan dan secara periodik selama pengobatan harus mengontrol tekanan darah.

Saran untuk Pria

Saat ini tidak ada informasi, mengkonfirmasikan hubungan antara obat Arava^® laki-laki dan efek foetotoxic obat. Studi eksperimental di daerah ini belum dilakukan. Untuk meminimalkan risiko pria ketika merencanakan bayi harus berhenti mengambil leflunomide dan penggunaan cholestyramine 8 mg 3 kali / hari untuk 11 hari atau 50 g karbon aktif bubuk 4 kali / hari untuk 11 hari-hari.

Overdosis

Gejala: Ada laporan dari overdosis kronis pada pasien, diperlakukan dengan dosis leflunomide 5 kali dosis harian yang direkomendasikan, dan laporan dari overdosis akut pada orang dewasa dan anak-anak. Dalam kebanyakan kasus, tidak ada laporan efek samping. Efek samping yang muncul sebanding dengan profil keamanan leflunomide. Diare yang paling sering diamati, sakit perut, leukopenia, anemia, memperbaiki keadaan fungsional hati.

Pengobatan: dalam hal overdosis atau keracunan, atau merekomendasikan penggunaan karbon aktif bubuk cholestyramine. Cholestyramine, tiga sukarelawan sehat menerima secara lisan 8 mg 3 kali dalam sehari, mengurangi tingkat A771726 dalam plasma sekitar 40% melalui 24 dan h 49-65% melalui 48 tidak.

Menampilkan, bahwa pengenalan karbon aktif atau secara lisan oleh gavage (50 g setiap 6 jam dalam sehari) penurunan konsentrasi metabolit aktif A771726 dalam plasma 37% melalui 24 dan h 48% melalui 48 tidak.

Kemungkinan pengulangan prosedur “uang” sebagai indikasi klinis.

Studi dengan hemodialisis dan dialisis peritoneal rawat jalan kronis menunjukkan, bahwa metabolit utama A771726 tidak ditampilkan selama dialisis.

Interaksi obat

Peningkatan efek samping dapat terjadi dalam kasus penggunaan baru atau bersamaan obat hepatotoksik atau hematologi dan imunosupresif atau ketika mengambil obat ini setelah dimulainya pengobatan dengan leflunomide tanpa prosedur “uang”.

Tidak ada interaksi farmakokinetik antara leflunomide yang (10-20 mg / hari) dan methotrexate (10-25 mg per minggu).

Penggunaan simultan leflunomide dengan kolestiramin atau karbon aktif menyebabkan pengurangan cepat dan substansial dalam konsentrasi dalam darah A771726 plasma. Hal ini diyakini, ini disebabkan oleh gangguan daur ulang A771726 di hati dan usus kecil dan / atau pelanggaran dialisis gastrointestinal yang.

Jika pasien sudah mengambil NSAID dan kortikosteroid, aplikasi bersama dapat diperpanjang.

Enzim, yang terlibat dalam metabolisme leflunomide dan metabolitnya, diketahui. Dalam studi vivo interaksi dengan cimetidine (inhibitor non-spesifik sitokrom P450) menunjukkan tidak ada interaksi yang signifikan. Setelah pemberian seiring dosis tunggal leflunomide untuk mata pelajaran, Mendapat beberapa dosis rifampisin (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_.max A771726 naik sekitar 40%, sedangkan AUC tidak berubah secara signifikan. Mekanisme efek ini tidak jelas.

Studi in vitro telah menunjukkan, A771726 yang menghambat aktivitas CYP2C9. Dalam uji klinis, tidak ada masalah dengan co-administrasi leflunomide dan NSAID (метаболизирующихся CYP2C9). Perhatian khusus harus diberikan Arava^® dengan obat lain, метаболизирующимися CYP2C9 (fenitoin, warfarin, tolbutamid). Melaporkan peningkatan waktu protrombin, sedangkan penggunaan leflunomide dengan warfarin.

Pembelajaran, di mana leflunomide diizinkan relawan perempuan yang sehat dalam hubungannya dengan tiga fase kontrasepsi oral, mengandung 30 g etiniestradiola, tidak ada penurunan efek kontrasepsi tidak diamati, Farmakokinetik A771726 dan sepenuhnya masuk ke dalam kisaran yang ditentukan.

Saat ini tidak ada data tentang penggunaan bersama leflunomide dengan antimalaria, digunakan dalam reumatologi (klorokuin dan hydroxychloroquine), Persiapan emas (/ M atau lisan), D-пеницилламином, azathioprine dan obat imunosupresif lainnya (kecuali methotrexate). Risiko yang tidak diketahui, terkait dengan terapi yang kompleks, terutama ketika pengobatan jangka panjang. Tidak perlu. pengobatan tersebut dapat menyebabkan perkembangan toksisitas tambahan atau bahkan sinergis (lereng curam- atau gemotoksichnosti), Kombinasi obat dengan DMARDs lain (misalnya, metotreksatom) yang tidak diinginkan. Penggunaan baru atau bersamaan sarana myelotoxicity berpotensi berikutnya mungkin terkait dengan risiko yang lebih tinggi dari reaksi hematologi. Obat imunosupresif meningkatkan risiko infeksi, dan ganas, gangguan terutama limfoproliferatif.

Vaksinasi

Tidak ada data tentang efektivitas dan keamanan vaksin di bawah terapi dengan leflunomide. Namun, tidak dianjurkan untuk vaksinasi dengan vaksin hidup. Ketika merencanakan vaksinasi dengan vaksin hidup setelah obat Arava^® harus dianggap sebagai paruh panjang leflunomide.

Kondisi pasokan apotek

Obat ini dirilis di bawah resep.

Kondisi dan persyaratan

Obat harus disimpan pada suhu tidak melebihi 25 ° C. Umur simpan – 3 tahun.