Actemra: petunjuk penggunaan obat, struktur, Kontraindikasi

Bahan aktif: tocilizumab
Ketika ATH: L04AC07
CCF: obat imunosupresif tertentu. antagonis reseptor adalah interleukin-6
ICD-10 kode (kesaksian): M05
Ketika CSF: 05.02.01
Pabrikan: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Swiss)

Actemra: bentuk sediaan, komposisi dan kemasan

Berkonsentrasi untuk solusi untuk infus tidak berwarna transparan atau opalescent atau kuning pucat cair Warna.

Eksipien: polisorbat 80, sukrosa, natrium hidrogen fosfat dodecahydrate, natrium dihidrogen fosfat dihidrat, air d / dan.

4 ml – botol kaca berwarna (1) – bungkus kardus.
4 ml – botol kaca berwarna (4) – bungkus kardus.

Berkonsentrasi untuk solusi untuk infus tidak berwarna transparan atau opalescent atau kuning pucat cair Warna.

Eksipien: polisorbat 80, sukrosa, natrium hidrogen fosfat dodecahydrate, natrium dihidrogen fosfat dihidrat, air d / dan.

10 ml – botol kaca berwarna (1) – bungkus kardus.
10 ml – botol kaca berwarna (4) – bungkus kardus.

Berkonsentrasi untuk solusi untuk infus tidak berwarna transparan atau opalescent atau kuning pucat cair Warna.

Eksipien: polisorbat 80, sukrosa, natrium hidrogen fosfat dodecahydrate, natrium dihidrogen fosfat dihidrat, air d / dan.

20 ml – botol kaca berwarna (1) – bungkus kardus.
20 ml – botol kaca berwarna (4) – bungkus kardus.

Actemra: efek farmakologis

tocilizumab – rekombinan manusiawi antibodi monoklonal untuk manusia interleukin-6 reseptor (IL-6) IgG subclass imunoglobulin₁. Tocilizumab mengikat secara selektif dan menghambat kedua larut, dan membran IL-6 reseptor (sIL-6R и MIL-6R). IL-6 adalah sitokin multifungsi, yang dihasilkan oleh jenis sel yang berbeda, terlibat dalam regulasi parakrin, fisiologis sistemik dan proses patologis, seperti stimulasi sekresi Ig, aktivasi T-sel, stimulasi produksi fase akut protein hati, dan stimulasi hematopoiesis. IL-6 adalah terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit, termasuk. penyakit radang, osteoporosis dan kanker.

efikasi klinis di rheumatoid arthritis

Efek klinis 20%, 50% dan 70% menurut kriteria American College of Rheumatology (OCD) melalui 6 bulan diamati lebih sering dalam pengobatan Tocilizumab, dibandingkan dengan plasebo, terlepas dari ada atau tidak adanya faktor reumatoid, usia, jenis kelamin, ras, jumlah perawatan sebelum atau stadium penyakit. Respon terhadap terapi muncul dengan cepat (pada minggu kedua), Ini intensif selama pengobatan dan dipertahankan selama 18 Bulan.

Pasien, diperlakukan dengan tocilizumab, perbaikan signifikan yang dicatat berkenaan dengan semua kriteria AKP (jumlah nyeri sendi dan bengkak, perbaikan dalam evaluasi keseluruhan efektivitas pengobatan menurut dokter dan pasien, tingkat gangguan fungsional menurut jajak pendapat HAQ, penilaian keparahan nyeri, Indikator protein C-reaktif) dibandingkan dengan pasien, plasebo + methotrexate (MT)/obat dasar anti-inflamasi (DMARDs).

Pasien, diperlakukan dengan tocilizumab, secara signifikan mengurangi indeks aktivitas penyakit pada DAS28 skala (skala aktivitas penyakit) dibandingkan dengan pasien, plasebo + DMARDs. Baik atau respon moderat dengan kriteria EULAR diamati pada pasien secara signifikan lebih, diperlakukan dengan tocilizumab, dibandingkan plasebo + DMARDs.

Pasien, diperlakukan dengan tocilizumab (monoterapi atau kombinasi dengan DMARDs), dibandingkan dengan mereka, yang menerima MT / DMARDs, ada peningkatan klinis yang signifikan dalam tingkat penurunan fungsional (HAQ-DI), kelelahan (MELAKUKAN-F, penilaian fungsional kelelahan pada penyakit kronis), serta meningkatkan kedua indikator fisik, dan indikator kesehatan mental menurut kuesioner SF-36.

K 24 proporsi pasien minggu, memiliki peningkatan signifikan secara klinis dalam HAQ-DI (didefinisikan sebagai penurunan individu dalam skor keseluruhan oleh > 0.25), selama terapi dengan tocilizumab secara signifikan lebih tinggi, dibandingkan dengan terapi plasebo + MT / PDB.

Tocilizumab seperti dengan monoterapi, dalam kombinasi dengan DMARD / MT, signifikan secara statistik (p<0.0001), mengarah ke peningkatan indeks hemoglobin 24 minggu. Peningkatan terbesar diamati pada pasien dengan anemia kronis, terkait dengan rheumatoid arthritis. Hemoglobin median meningkat menjadi 2 minggu dan tetap dalam kisaran normal untuk semua 24 minggu.

Setelah pemberian Tocilizumab penurunan cepat dalam nilai rata-rata indikator fase akut, Protein C-reaktif, tingkat sedimentasi eritrosit, dan serum amyloid A, dan mengurangi jumlah trombosit dalam kisaran normal.

Actemra: farmakokinetik

Parameter farmakokinetik tocilizumab tidak berubah dengan waktu. Kenaikan tertinggi tergantung dosis di AUC dan C_min diamati untuk dosis 4 dan 8 mg / kg setiap empat minggu. C_.max meningkat dalam proporsi langsung ke dosis. Dalam keseimbangan, dihitung AUC dan C_min Kami berada di 2.7 dan 6.5 kali lipat lebih tinggi pada dosis 8 mg / kg dibandingkan dengan dosis 4 mg / kg, masing-masing.

Untuk tocilizumab bila digunakan dalam dosis 8 mg / kg setiap 4 minggu, indikator berikut adalah karakteristik: estimasi rata-rata (± standar deviasi) AUC dalam kondisi stabil - 35000 ± 15500 h x μg / ml, C_min dan C_.max - 9,74 ± 10,5 μg / ml dan 183 ± 85,6 μg / ml, masing-masing. Faktor kumulasi untuk AUC dan C_maks rendah: 1.22 dan 1.06, masing-masing. Koefisien akumulasi lebih tinggi untuk C_min (2.35), seperti yang diharapkan karena pembersihan non-linear pada konsentrasi rendah. Keadaan ekuilibrium dicapai setelah suntikan pertama dan setelah 8 dan 20 minggu untuk C_.max, AUC dan C_min, masing-masing.

Distribusi

Setelah di / dalam penghapusan dari Tocilizumab sirkulasi sistemik memiliki biphasic. Pada pasien dengan rheumatoid arthritis sentral V_D aku s 3.5 l, perifer - 2.91 l, dan V_D steady state 6.41 l.

Deduksi

Konsentrasi Tocilizumab Jumlah izin tergantung dan merupakan jumlah dari linear dan pembersihan non-linear. Baris clearance 12.5 ml / jam. The non-linear izin, tergantung pada konsentrasi, Ini memiliki nilai maksimum pada konsentrasi rendah Tocilizumab. Pada konsentrasi yang lebih tinggi dari tocilizumab, clearance linear lebih dominan karena saturasi jalur clearance non-linear. T_1/2 tergantung konsentrasi. Dalam kesetimbangan, T efektif_1/2 untuk tolitsizumaba pada tingkat aplikasi 8 mg / kg sekali 4 minggu menurun dengan menurunnya konsentrasi dalam interval antara administrasi 14 untuk 8 hari-hari.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Farmakokinetik tocilizumab pada pasien dengan gagal hati belum diteliti..

Farmakokinetik tocilizumab pada pasien dengan gagal ginjal belum diteliti.. Pada kebanyakan pasien, dicatat dalam analisis farmakokinetik populasi, Itu fungsi ginjal normal atau disfungsi ginjal ringan (rumus QC Kokrofta-Swallows < 80 ml / menit dan ≥ 50 ml / menit), yang tidak mempengaruhi farmakokinetik tocilizumab.

Tidak memerlukan dosis koreksi tocilizumab pada pasien usia lanjut, serta berdasarkan jenis kelamin dan ras.

Actemra: kesaksian

• rheumatoid arthritis dengan aktivitas sedang atau berat pada orang dewasa sebagai monoterapi, dan dalam kombinasi dengan metotreksat dan / atau dengan obat antiinflamasi dasar lainnya.

Actemra: regimen dosis

Obat ini diberikan melalui infus dalam dosis 8 mg / kg untuk setidaknya 1 tidak, 1 kali dalam 4 minggu.

Aktemru^® dibesarkan untuk 100 ml steril 0.9 % larutan natrium klorida dalam kondisi aseptik.

Keamanan dan kemanjuran tocilizumab di anak-anak tidak diatur.

penyesuaian dosis di orang tua tidak diperlukan.

penyesuaian dosis di pasien gagal ginjal tidak diperlukan.

Keamanan dan kemanjuran tocilizumab di Pasien dengan gagal hati Saya belum diteliti.

Aturan persiapan dan penyimpanan solusi

jumlah yang diperlukan obat berbasis 0.4 ml 1 kg berat badan (0.4 ml / kg) mendapatkan aseptik dan diencerkan dengan konsentrasi desain dalam botol infus (paket) dari 0.9 % klorida natrium untuk injeksi (solusinya harus steril dan bebas pirogen). Untuk Aduk perlahan invert vial (paket) untuk menghindari berbusa. Sebelum pengenalan solusi harus diperiksa untuk adanya benda asing atau perubahan warna.

Sebuah solusi infus disiapkan Actemra^® fisik dan kimia yang stabil 0.9 % klorida natrium untuk 24 jam pada suhu 30 ° C.

Dari sudut pandang mikrobiologi, solusi siap harus digunakan segera.

Jika obat ini tidak digunakan segera, waktu dan kondisi penyimpanan solusi disiapkan adalah tanggung jawab pengguna dan tidak boleh melebihi 24 jam pada suhu dari 2 ° C sampai 8 ° C dan hanya jika, jika pembuatan larutan dilakukan dalam kondisi aseptik terkendali dan validiruemyh.

Actemra: efek samping

Penentuan frekuensi efek samping: Sering (≥ 1/10), sering (≥ 1/100 dan < 1/10), jarang (≥ 1/1000 dan < 1/100).

Infeksi: Sering – infeksi saluran pernapasan atas; sering - flegmona, infeksi, disebabkan oleh jenis Herpes simpleks 1 и Herpes zoster; jarang - diverticulitis. Jangka panjang ikuti mencatat penyakit menular yang serius, termasuk. pneumonia, flegmona, infeksi, disebabkan oleh Herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, keracunan darah, arthritis bakteri, reaktivasi infeksi laten, termasuk. mikobaktyerialinykh.

Pada bagian dari sistem pencernaan: sering - sariawan, radang perut; jarang - stomatitis.

CNS: sering - sakit kepala, pusing.

Sistem kardiovaskular: sering - peningkatan tekanan darah.

Reaksi dermatologis: sering - ruam, gatal; jarang - gatal-gatal.

Reaksi alergi: Reaksi hipersensitivitas - jarang, termasuk. reaksi anafilaksis (di 0.3 % pasien).

Dari parameter laboratorium: sering-leukopenia, neutropenia, hiperkolesterolemia, peningkatan transaminase hati; jarang – hipertrigliseridemia, Total bilirubin.

Actemra: Kontraindikasi

• penyakit menular aktif (termasuk. TBC);
• kehamilan;
• laktasi (menyusui);
• hipersensitivitas terhadap tocilizumab atau komponen obat lainnya.

DARI peringatan gunakan pada pasien dengan riwayat infeksi berulang, penyakit terkait, predisposisi infeksi (termasuk. diverticulitis, diabetes), pada penyakit hati dalam fase aktif atau insufisiensi hati, neutropenia.

Actemra: Kehamilan dan menyusui

Keamanan dan kemanjuran Actemra^® selama kehamilan tidak dipahami dengan baik.

IN penelitian eksperimental Hewan administrasi Actemra^® dalam dosis tinggi meningkatkan risiko aborsi spontan / kematian embrio-janin. Potensi risiko untuk manusia tidak diketahui.

Diketahui, apakah tocilizumab muncul dalam ASI pada manusia. Meskipun rilis IgG endogen dalam ASI, penyerapan sistemik dari obat selama menyusui tidak mungkin karena degradasi proteolitik yang cepat dari protein seperti dalam sistem pencernaan.

Actemra: Instruksi khusus

Anda tidak harus memulai pengobatan dengan Actemra^® Pasien dengan penyakit infeksi aktif. Dengan perkembangan infeksi serius dengan terapi Actemra^® Ini harus terganggu untuk menghilangkan infeksi. Perhatian harus dilakukan ketika menggunakan Actemra^® pada pasien dengan penyakit infeksi berulang dalam sejarah, serta penyakit penyerta, predisposisi infeksi (misalnya, untuk diverticulitis, diabetes).

Ketika pengobatan dengan Actemra^® Hal ini meningkatkan risiko penyakit menular yang serius (pneumonia, flegmona, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, keracunan darah, arthritis bakteri). Dalam kasus yang jarang terjadi, infeksi berat yang berakibat fatal. kasus terisolasi tercatat infeksi oportunistik, sensitif terhadap terapi (pneumonia, disebabkan oleh jirovecii Pneumonia dan Mycobacterium avium).

Perhatian khusus harus dilakukan dengan tujuan deteksi dini penyakit menular serius pada pasien dengan rheumatoid arthritis., menerima biologis, karena tanda-tanda atau gejala peradangan akut dapat terhapus, sehubungan dengan penindasan dari respon fase akut. Pasien harus diinstruksikan untuk segera alamat ke dokter jika gejala apapun, menunjukkan terjadinya infeksi, untuk tujuan diagnosis tepat waktu dan tugas pengobatan yang tepat.

vaksin dilemahkan tidak boleh imunisasi hidup dan hidup bersamaan dengan terapi Actemra^®, karena keamanan kombinasi ini belum ditetapkan. Tidak ada data pada transmisi sekunder infeksi dari pasien, menerima vaksin hidup, untuk pasien, penerima tocilizumab.

Dengan diperkenalkannya obat dalam sejumlah kasus ada infus reaksi (peristiwa individu, yang timbul selama infus atau selama 24 jam setelah). Selama periode infus terjadi terutama episode dari BP tinggi, dan untuk 24 reaksi kulit - h (ruam, gatal-gatal). Efek ini tidak menyebabkan pembatasan kemungkinan terapi.

Selama kedua untuk infus kelima Actemra^® anafilaksis diamati dan reaksi hipersensitivitas yang serius (di 0.3% pasien). Diperlukan untuk pengobatan obat reaksi anafilaksis harus tersedia untuk segera digunakan pada saat penerapan Actemra^®.

Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan penyakit hati aktif atau gagal hati, sejak terapi Actemroy^®, terutama bersamaan dengan metotreksat, dapat dikaitkan dengan peningkatan aktivitas transaminase hati.

Peningkatan sementara dalam aktivitas ALT / AST di lebih dari 3 kali relatif terhadap VGN diamati di 2.1% pasien, diperlakukan dengan tocilizumab 8 mg / kg, dan 6.5 % pasien, diperlakukan dengan tocilizumab 8 mg / kg dalam kombinasi dengan DMARDs. Selain obat-obatan yang berpotensi hepatotoksik (methotrexate) untuk Tocilizumab menyebabkan peningkatan frekuensi meningkatkan aktivitas enzim. Peningkatan aktivitas ALT / AST lebih dari 5 kali ULN yang diamati pada 0.7% pasien, menerima tocilizumab sebagai monoterapi, dan 1.4% pasien, menerima tocilizumab dalam kombinasi dengan DMARD, pengobatan Namun, kebanyakan pasien dihentikan. Perubahan ini tidak terkait dengan peningkatan klinis yang signifikan dalam tingkat bilirubin langsung, bukti klinis dari hepatitis atau insufisiensi hati.

Ini harus digunakan dengan hati-hati di Actemra^® pasien dengan neutropenia. Pengurangan jumlah neutrofil di bawah ini 1.0 x 10⁹/ml diamati di 3.4%, dan di bawah 0.5 x 10⁹/ml - u 0.3 % pasien, menerima Actemra^® dosis 8 mg / kg dalam kombinasi dengan DMARDs, tanpa hubungan yang jelas dengan perkembangan infeksi serius. Dengan jumlah absolut neutrofil < 0.5 X 10⁹/pengobatan l Actemra^® tidak direkomendasikan.

Ada peningkatan metabolisme lipid (kolesterol total, HDL, LDL, trigliserida). Pada kebanyakan pasien, indeks aterogenik tidak meningkat., dan peningkatan kadar kolesterol total secara efektif dikoreksi oleh obat penurun lipid.

Di 1.4% pasien diuji antibodi terhadap tocilizumab, 0.2% di antaranya memiliki reaksi alergi. Di 1% pasien, yang telah mengembangkan antibodi penawar, penurunan efektivitas terapi dengan Actemra^® sepanjang perjalanan 96 minggu tidak diamati.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Studi tentang pengaruh obat pada kemampuan untuk mengarahkan dan penggunaan mesin belum dilakukan. Berdasarkan mekanisme profil tindakan dan keamanan, Actemra^® Ia tidak memiliki efek.

Actemra: overdosis

data yang tersedia pada overdosis Actemra^® terbatas. Dalam satu kasus overdosis yang tidak disengaja dengan dosis 40 mg / kg diamati pada pasien dengan reaksi yang tidak diinginkan multiple myeloma. Tidak tercatat sebagai efek samping yang serius pada sukarelawan sehat, yang diperoleh sekali Actemra^® dengan dosis 28 mg / kg, Meskipun neutropenia diamati, mempengaruhi pada dosis dikurangi.

Actemra: interaksi obat

The simultan penggunaan obat untuk pengobatan rheumatoid arthritis, seperti methotrexate, Klorokuin dan turunannya, imunosupresan (azathioprine, leflunomide), GCS (prednisolon dan turunannya), asam folat dan turunannya, NSAID (diklofenak, Ibuprofen, naproxen, meloxicam, Celecoxib dan lainnya COX-2 inhibitor), analgesik (parasetamol, kodein dan turunannya, tramadol), tidak mempengaruhi farmakokinetik tocilizumab.

Penelitian untuk mempelajari penggunaan gabungan tocilizumab dengan NSAID biologis lainnya belum dilakukan..

Produksi enzim CYP450 ditekan oleh sitokin, merangsang peradangan kronis. Karena itu diharapkan, bahwa obat apa pun, efek anti-inflamasi diucapkan, seperti tocilizumab, dapat menormalkan aktivitas enzim CYP450. Ini memiliki relevansi klinis untuk substrat CYP450 dengan indeks terapi yang sempit., untuk dosis yang dipilih secara individual. Di awal kursus terapi dengan Actemra^® pasien, menerima obat serupa, efek terapeutik harus dipantau dengan cermat (misalnya, untuk warfarin) atau konsentrasi obat (misalnya, untuk siklosporin) dan, jika perlu, pilih dosis secara individual.

Actemra: ketentuan pengeluaran dari apotek

Obat ini dirilis di bawah resep.

Actemra: syarat dan ketentuan penyimpanan

Obat harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak, tempat gelap pada suhu 2 ° sampai 8 ° C; Jangan membekukan. Umur simpan – 2 tahun 6 bulan.