Agrenoks: petunjuk penggunaan obat, struktur, Kontraindikasi

Bahan aktif: Asam asetilsalisilat
Ketika ATH: B01AC
CCF: Antiplatelet
ICD-10 kode (kesaksian): G45, I63
Pabrikan: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH (Jerman)

Agrenoks: bentuk sediaan, komposisi dan kemasan

Modifikasi kapsul rilis gelatin keras, ukuran 0, buram, dengan topi merah-coklat dan tubuh gading.

Komposisi kapsul shell: agar-agar, Titanium dioksida, oksida besi kuning (pewarna), oksida besi merah (pewarna).

1 kapsul berisi:

Tablet asam asetilsalisilat putih, putaran, cembung dua, kapal dilapisi, dengan tepi halus.

Eksipien: laktosa monohidrat, selulosa mikrokristalin, kering pati jagung, koloid silikon dioksida, aluminium stearat, sukrosa, akasia gusi, Titanium dioksida, talek.

pelet dipiridamol Warna kuning.

Eksipien: asam tartarat (bulat), asam tartarat (bubuk), povidone (bertabrakan 25), kopolimer asam metakrilat dan metil metakrilat, hypromellose ftalat HP 55, gipromelloza, gliserol triasetat (triasetin), Dimethicone 350, asam stearat, talek, akasia, Air yang dimurnikan (menghilang), isopropanol (menghilang), etanol 96% (menghilang).

30 PC. – Tabung polypropylene (1) – bungkus kardus.
60 PC. – Tabung polypropylene (1) – bungkus kardus.

Agrenoks: efek farmakologis

Antiplatelet. Asam asetilsalisilat menonaktifkan enzim COG dalam trombosit, dan dengan demikian mencegah pembentukan tromboksan A₂ – penginduksi kuat agregasi trombosit dan vasokonstriksi.

Dipyridamole menghambat penyerapan adenosin dalam eritrosit, trombosit dan sel endotel in vivo dan in vitro; penghambatan mencapai maksimum 80% dan pada konsentrasi terapeutik (0.5-2 ug / ml) tergantung dosis. Karena itu, ada peningkatan lokal dalam konsentrasi adenosin, yang bekerja pada A₂-reseptor trombosit, dengan merangsang platelet adenilat siklase, dan, demikian, meningkatkan kadar cAMP dalam trombosit.

Dipyridamole menghambat PDE di berbagai jaringan. Sampai, sementara penghambatan cAMP-PDE lemah, konsentrasi terapeutik menghambat c-GMP-PDE, dan, Karena itu, berkontribusi pada peningkatan c-GMP di bawah aksi RFVE (faktor relaksasi, disekresikan dari endotel, diidentifikasi sebagai NO).

Adenosin memiliki efek vasodilatasi, yang merupakan salah satu mekanisme, karena dipyridamole menyebabkan vasodilatasi.

Dipyridamole merangsang biosintesis dan pelepasan prostasiklin oleh endotel.

Dipyridamole mengurangi trombogenisitas struktur subendotel, meningkatkan konsentrasi neurotransmitter pelindung 13-TAHUN (13-asam hidroksioktadekadienoat).

Demikian, dalam menanggapi berbagai stimulan, misalnya, TAF, kolagen dan ADP, penghambatan agregasi trombosit. Penurunan agregasi trombosit menyebabkan normalisasi konsumsi adenosin oleh trombosit.

Jika asam asetilsalisilat hanya menghambat agregasi trombosit, kemudian dipyridamole juga menghambat aktivasi dan adhesi trombosit. Oleh karena itu, efek tambahan dapat diharapkan dari kombinasi kedua obat ini..

Agrenoks: farmakokinetik

Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan antara pelet dipiridamol pelepasan berkelanjutan dan asam asetilsalisilat.. Oleh karena itu, farmakokinetik obat dicirikan oleh farmakokinetik komponen individu.

Dipiridamol

Sebagian besar data farmakokinetik berasal dari penelitian pada sukarelawan sehat..

Dipyridamole ditandai dengan ketergantungan linier farmakokinetik pada dosis yang diterapkan..

Kapsul pelepas yang dimodifikasi telah dikembangkan untuk pengobatan jangka panjang dengan dipiridamol., mengandung pelet. Ketergantungan kelarutan dipiridamol pada pH, mencegah pembubaran dipyridamole di saluran pencernaan bagian bawah (di mana persiapan pelepasan berkelanjutan masih harus melepaskan zat aktif), diatasi dengan kombinasinya dengan asam tartarat. Pelepasan berkelanjutan dicapai melalui penggunaan membran difusi, yang disemprotkan ke pelet.

Berbagai studi kinetik pada kondisi tunak telah menunjukkan, bahwa menurut parameter farmakokinetik, mengkarakterisasi obat dengan pelepasan yang dimodifikasi, kapsul dipyridamole rilis yang dimodifikasi, siapa yang menerima? 2 kali / hari, atau setara, atau untuk beberapa indikator, lebih unggul dari tablet dipiridamol, siapa yang menerima? 3-4 kali / hari. bioavailabilitas sedikit lebih tinggi, konsentrasi maksimum adalah sama, konsentrasi antara dosis secara signifikan lebih tinggi, fluktuasi konsentrasi puncak antara dosis berkurang.

Agrenoks: Penyerapan

Bioavailabilitas absolut sekitar 70%. Sejak pada “Bagian utama” dihapus tentang 1/3 dari dosis, dapat diasumsikan bahwa penyerapan dipiridamol hampir atau lengkap setelah minum obat.

C_.max dipyridamole dalam plasma setelah dosis harian 400 mg (oleh 200 mg 2 kali / hari) dilihat melalui 2-3 jam setelah dosis. Rata-rata C_.max dalam keadaan setimbang adalah 1.98 ug / ml (jarak 1.01-3.99 ug / ml) dan konsentrasi antar dosis adalah 0.53 ug / ml (jarak 0.18-1.01 ug / ml).

Makan tidak mempengaruhi farmakokinetik dipyridamole.

Agrenoks: Distribusi

Karena lipofilisitasnya yang tinggi, log 3.92 (n-oktanol/0.1n, NaOH), dipyridamole didistribusikan di banyak organ.

Pada hewan, dipyridamole sebagian besar didistribusikan di hati., juga di paru-paru, ginjal, limpa dan jantung.

Fase distribusi cepat, diamati dengan / dalam pendahuluan, tidak dapat ditentukan dengan pemberian oral.

Dalam Кажущийся_D di kompartemen tengah (V_C) adalah tentang 5 l (mirip dengan volume plasma). Dalam Кажущийся_D pada kesetimbangan adalah tentang 100 l, mencerminkan distribusi di kompartemen yang berbeda.

Obat tidak menembus BBB dalam jumlah yang signifikan.

Penetrasi obat melalui penghalang plasenta sangat rendah.

Dalam satu kasus, obat itu ditemukan dalam ASI dalam jumlah, komponen 1/17 bagian dari konsentrasi plasmanya.

Pengikatan protein dipiridamol adalah sekitar 97-99%, itu sebagian besar mengikat₁-glikoprotein asam dan albumin.

Dengan beberapa dosis, akumulasi obat yang nyata tidak diamati.

Agrenoks: Metabolisme

Metabolisme dipiridamol terjadi di hati. Dipyridamole terutama dimetabolisme oleh konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk, terutama, monoglucuronide dan hanya sejumlah kecil diglucuronide. Dalam plasma, sekitar 80% dari total yang ada dalam bentuk senyawa induk, dan 20% dari jumlah total dalam bentuk monoglucuronide. Aktivitas farmakodinamik dipyridamole glucuronides secara signifikan lebih rendah, daripada aktivitas dipyridamole.

Agrenoks: Deduksi

T_1/2 fase awal ketika diambil secara lisan, seperti dalam / dalam pendahuluan, adalah tentang 40 m.

Ekskresi obat dalam bentuk tidak berubah melalui ginjal tidak signifikan (<0.5%). Ekskresi urin dari metabolit glukuronida rendah (5%), metabolit sebagian besar (tentang 95%) dikeluarkan melalui empedu bersama feses, dengan resirkulasi enterohepatik. Ground clearance penuh kira-kira. 250 ml / menit, waktu tinggal rata-rata dalam tubuh adalah kira-kira. 11 tidak, ditentukan berdasarkan waktu tinggal rata-rata sendiri di tubuh sekitar 6.4 h dan waktu penyerapan rata-rata 4.6 tidak.

Seperti / dalam pendahuluan, ada T yang panjang_1/2 tahap akhir, merupakan tentang 13 tidak. Fase ini relatif kecil., karena ini adalah bagian kecil dari AUC, yang dikonfirmasi oleh fakta, bahwa ketika mengambil kapsul pelepas yang dimodifikasi 2 negara kali / hari kesetimbangan dicapai dalam 2 hari-hari.

Agrenoks: Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Konsentrasi plasma dipiridamol (ditentukan oleh AUC) pada pasien yang lebih tua lebih tua 65 tahun sekitar 50% lebih tinggi dengan pengobatan tablet dan sekitar 30% lebih tinggi saat mengambil kapsul pelepas modifikasi Agrenox^®, dari pada yang lebih muda (muda 55 tahun) mata pelajaran. Perbedaan ini terutama disebabkan oleh pengurangan izin, karena ternyata, bahwa hisapnya sama.

Karena ekskresi ginjal yang rendah (5%) dapat diasumsikan bahwa tidak ada perubahan farmakokinetik dalam kasus gagal ginjal. Dalam studi ESPS2 pada pasien dengan CC dari 15 ml/menit dan lebih tinggi >100 ml / menit perubahan farmakokinetik dipyridamole atau metabolitnya – dipiridamol glukuronida – tidak diamati ketika data dikoreksi untuk perbedaan usia.

Pada pasien dengan insufisiensi hati, tidak ada perubahan konsentrasi plasma dipyridamole yang diamati., tetapi ada peningkatan konsentrasi glukuronida, dengan aktivitas farmakodinamik rendah. Oleh karena itu, penyesuaian dosis dipiridamol diperlukan hanya dalam kasus dekompensasi fungsi hati yang dikonfirmasi secara klinis..

Asam asetilsalisilat

Penyerapan

Asam asetilsalisilat diserap dengan cepat dan sempurna. C_.max dalam plasma setelah dosis harian 50 mg asam asetilsalisilat sebagai bagian dari obat (oleh 25 mg 2 kali / hari) diamati melalui 30 m, dan C_.max dalam plasma pada kesetimbangan adalah 319 ng / ml (jarak 175-463 ng / ml). C_.max asam salisilat dalam plasma dicapai melalui 60-90 m.

30-40% dosis asam asetilsalisilat mengalami metabolisme primer dengan pembelahan menjadi asam salisilat, apa jalur metabolisme utama?.

Farmakodinamik asam asetilsalisilat (sebagai bagian dari obat Agrenox^®) tidak tergantung pada asupan makanan.

Distribusi

Asam asetilsalisilat tidak terikat dengan baik pada protein plasma, dan V .-nya yang terlihat_D kecil (10 l). Metabolit asam asetilsalisilat – asam salisilat – sangat terikat pada protein plasma, tetapi pengikatan bergantung pada konsentrasi (nonlinier). Pada konsentrasi rendah (<100 ug / ml) tentang 90% asam salisilat terikat albumin. Asam salisilat didistribusikan dengan baik di semua jaringan dan cairan tubuh., termasuk sistem saraf pusat, ASI dan jaringan janin.

Metabolisme

Asam asetilsalisilat dengan cepat dimetabolisme oleh esterase nonspesifik di hati., dan pada tingkat yang lebih rendah di perut, menjadi asam salisilat, diikuti dengan pembentukan asam hidroksihipurat sebagai hasil reaksi dengan glisin.

Deduksi

T_1/2 asam asetilsalisilat adalah 15-20 m; T_1/2 osnovnogo metabolit (Asam salisilat) komponen 2-3 tidak, bisa meningkat sampai 5-18 h pada dosis tinggi (>3 g) karena kejenuhan enzim.

Tentang 90% asam asetilsalisilat diekskresikan dalam bentuk metabolit melalui ginjal.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Untuk disfungsi ginjal berat (laju filtrasi glomerulus kurang dari 10 ml / menit) jangan meresepkan asam asetilsalisilat.

Peningkatan durasi T_1/2 di 2-3 kali pada pasien dengan penyakit ginjal.

Pada gagal hati yang parah, asam asetilsalisilat tidak boleh diresepkan..

Agrenoks: kesaksian

- pencegahan sekunder stroke iskemik (menurut mekanisme trombosis) dan serangan iskemik sementara.

Agrenoks: regimen dosis

Dosis yang dianjurkan – oleh 1 kapsul 2 kali / hari.

Biasanya diterima 1 kapsul di pagi hari dan 1 kapsul di malam hari dengan atau tanpa makanan.

Kapsul harus ditelan utuh, tanpa mengunyah, dengan segelas air.

Agrenoks: efek samping

Reaksi hipersensitivitas telah dilaporkan (ruam, gatal-gatal, bronkospasme parah dan angioedema) untuk dipiridamol, serta asam asetilsalisilat.

Dalam kasus yang sangat jarang, setelah mengonsumsi asam asetilsalisilat, penurunan jumlah trombosit dapat diamati. (trombositopenia). Kasus-kasus trombositopenia yang terisolasi juga telah dilaporkan., diamati selama pengobatan dengan dipyridamole.

Perdarahan pada kulit, seperti memar, memar, ekimosis dan hematom, dapat terjadi dengan penggunaan obat.

Efek yang tidak diinginkan dari dipiridamol pada dosis terapeutik biasanya ringan dan sementara.. Muntah telah dilaporkan selama pengobatan dengan dipyridamole., diare dan gejala seperti pusing, mual, sakit kepala, sakit kepala migrain (terutama pada awal pengobatan) dan mialgia. Gejala-gejala ini biasanya hilang dengan penggunaan obat yang berkepanjangan..

Sebagai konsekuensi dari efek vasodilatasi dipiridamol, hipotensi arteri dapat terjadi., hot flash dan takikardia. Ada perburukan gejala penyakit arteri koroner.

Asam asetilsalisilat meningkatkan waktu perdarahan, juga setelah mengambil dipyridamole dalam kasus yang sangat jarang, terjadi peningkatan perdarahan selama dan setelah operasi.

Nyeri epigastrium dapat terjadi saat mengonsumsi asam asetilsalisilat, mual dan muntah, tukak lambung atau duodenum dan gastritis erosif, yang dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal yang serius.

Akibat pendarahan gaib, terutama ketika mengambil asam asetilsalisilat untuk jangka waktu yang lama, anemia defisiensi besi dapat berkembang.

Agrenoks: Kontraindikasi

- tukak lambung atau duodenum pada fase akut atau dengan kecenderungan perdarahan;

- Kehamilan (III Ditambah);

- Sampai 18 tahun;

- hipersensitivitas terhadap komponen obat apa pun atau salisilat;.

Seiring dengan sifat lainnya, dipyridamole memiliki efek vasodilatasi.. Obat harus diberikan dengan peringatan pasien dengan CAD berat, (termasuk. dengan angina tidak stabil dan infark miokard baru-baru ini, serta dengan kesulitan dalam ejeksi darah dari ventrikel kiri atau ketidakstabilan hemodinamik / misalnya, dengan gagal jantung dekompensasi /).

Karena salah satu komponen obat adalah asam asetilsalisilat, obat harus diminum dengan peringatan digunakan pada pasien dengan asma bronkial, rhinitis alergi, polip hidung, tukak lambung atau duodenum kronis atau berulang, dengan gangguan fungsi ginjal atau hati atau defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, dengan hipersensitivitas terhadap NSAID.

Agrenoks: Kehamilan dan menyusui

Tidak ada data yang cukup tentang keamanan dipiridamol dan asam asetilsalisilat dosis rendah pada kehamilan manusia.. Tidak ada efek negatif yang ditemukan dalam studi praklinis.

Dipyridamole dan salisilat diekskresikan dalam ASI.

Obat ini dapat diminum pada trimester I dan II kehamilan atau selama menyusui, dan hanya jika:, jika manfaatnya bagi ibu lebih besar daripada potensi risikonya bagi janin (anak). Obat ini kontraindikasi pada trimester III kehamilan.

Agrenoks: Instruksi khusus

Pengalaman klinis menyarankan, pasien, menerima dipyridamole oral dan yang juga memerlukan tes stres farmakologis dengan dipyridamole intravena, harus berhenti minum obat, mengandung dipiridamol, untuk 24 jam sebelum ujian. Jika tidak, sensitivitas tes mungkin terganggu..

Pada pasien dengan miastenia ganas setelah mengubah dosis dipiridamol, koreksi terapi utama mungkin diperlukan..

Dalam sejumlah kecil kasus telah ditunjukkan, bahwa dipyridamole tak terkonjugasi dimasukkan ke berbagai tingkat ke dalam batu empedu (untuk 70% dari berat kering batu). Semua pasien berusia lanjut. Mereka menderita kolangitis menaik, dan mereka telah menggunakan dipyridamole selama bertahun-tahun. Bukti, bahwa dipyridamole merupakan faktor awal dalam pembentukan batu empedu, tidak tersedia. Mungkin, Kehadiran dipiridamol dalam batu empedu dapat dijelaskan dengan deglukuronisasi bakteri dipiridamol terkonjugasi dalam empedu..

Dosis asam asetilsalisilat di Agrenox^® (25 mg) tidak dipelajari untuk pencegahan infark miokard.

Berisi 106 mg laktosa dan 22.5 mg sukrosa dalam dosis harian maksimum. Tidak boleh digunakan pada pasien dengan intoleransi fruktosa dan/atau galaktosa herediter, misalnya, galaktosemia.

Agrenoks: overdosis

Gejala: karena rasio dosis dipyridamole dan asam asetilsalisilat dalam kasus overdosis Agrenox^®, mungkin, tanda dan gejala overdosis dipyridamole akan mendominasi.

Pengalaman dengan overdosis dipyridamole terbatas karena sedikitnya jumlah pengamatan.. Agaknya, gejala harus, seperti merasa panas, arus, meningkat keringat, keadaan tereksitasi, kelemahan, gejala pusing dan angina. Mungkin ada penurunan tajam dalam tekanan darah dan takikardia.

Gejala overdosis akut minor asam asetilsalisilat adalah hiperventilasi, tinnitus, mual, muntah, gangguan penglihatan dan pendengaran, pusing dan kesadaran kabur.

Pusing dan telinga berdenging, terutama pada pasien lanjut usia, mungkin gejala overdosis.

Pengobatan: Terapi simtomatik, lavage lambung. Pengenalan turunan xantin (misalnya, aminofillina) dapat menetralkan efek hemodinamik dari overdosis dipiridamol.

Tidak perlu. dipyridamole didistribusikan secara luas di jaringan dan terutama dieliminasi oleh hati., itu tidak diekskresikan oleh hemodialisis.

Agrenoks: interaksi obat

Saat menggunakan dipiridamol dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat atau dengan warfarin, tindakan pencegahan untuk obat ini harus diperhitungkan..

Asam asetilsalisilat dapat meningkatkan efek antikoagulan (misalnya, turunan dari kumarin dan heparin), persiapan, penghambatan agregasi trombosit (Clopidogrel, tiklopidin), asam valproat dan meningkatkan risiko efek samping dari saluran pencernaan bila digunakan bersamaan dengan NSAID atau kortikosteroid, serta dengan penggunaan etanol secara sistematis.

Penggunaan kombinasi dipiridamol dan asam asetilsalisilat tidak meningkatkan frekuensi perdarahan.

Inhibitor reuptake serotonin selektif dapat meningkatkan risiko perdarahan.

Dipyridamole meningkatkan konsentrasi plasma adenosin dan meningkatkan efek kardiovaskularnya.. Kebutuhan untuk menyesuaikan dosis adenosin harus dipertimbangkan.

Dengan kombinasi penggunaan dipyridamole dan warfarin, frekuensi dan tingkat keparahan perdarahan tidak ada lagi, dibandingkan dengan warfarin saja.

Dipyridamole dapat meningkatkan efek antihipertensi obat, menurunkan tekanan darah, dan memiliki efek antikolinesterase yang berlawanan, mengurangi efek inhibitor kolinesterase, dan, Karena itu, menyebabkan memburuknya miastenia gravis.

Efek obat hipoglikemik dan toksisitas metotreksat dapat ditingkatkan bila digunakan bersama dengan asam asetilsalisilat..

Asam asetilsalisilat dapat mengurangi efek natriuretik spironolakton dan menghambat efek obat urikosurik. (misalnya, probenesid, sulfinpirazona).

Penggunaan bersama ibuprofen (tetapi bukan NSAID atau parasetamol lainnya) pada pasien dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, dapat membatasi efek menguntungkan dari asam asetilsalisilat pada sistem kardiovaskular.

Obat harus diberikan dengan hati-hati kepada pasien, yang menerima perawatan obat, meningkatkan risiko perdarahan (penghambat agregasi trombosit / clopidogrel, tiklopidin /) atau inhibitor reuptake serotonin selektif.

Agrenoks: ketentuan pengeluaran dari apotek

Obat ini dirilis di bawah resep.

Agrenoks: syarat dan ketentuan penyimpanan

Obat harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak pada atau di atas 25 ° C. Umur simpan – 3 tahun. Jangan menggunakan obat setelah tanggal kedaluwarsa, pada paket.