Takrolimusz (Amikor ATH L04AD02)

Amikor ATH:
L04AD02

Farmakológiai hatás

Takrolimusz kötődik citoszolbeli fehérje (FKBP12), felelős az intracelluláris felhalmozódása a gyógyszer. FKVR12 takrolimusz komplex "egyedi és versenyképes kölcsönhatásba kalcineurint gátolja annak, ami egy kalcium-függő gátlását a T-sejtekben a jelátvitel és megakadályozzák transzkripcióját diszkrét csoport limfokin gének. Elnyomja a kialakulását citotoxikus limfociták, hogy, elsősorban, felelősek graft kilökődés, csökkenti T-sejt-aktiválás, függő T-helper sejtek proliferációját, valamint a lymphokinek (mint például az interleukin-2-, és 3 és a gamma-interferon), expresszióját az IL-2-receptor.

Pharmacokinetics

Ez felszívódik, elsősorban a felső GI. Lenyelése közepes zsírtartalmú csökkenti a sebességet és a felszívódás mértékét, csökkenti az AUC 27% и на Cmax 50%, növeli a TSmax 173%. Bile nem befolyásolja a felszívódást. TCmax - 1-3. Egyes betegeknél, a gyógyszer felszívódik folyamatosan hosszú időn keresztül, elérve egy viszonylag lapos felszívódási profil. TCSS - 3 nap orális adagolás után 0,3 mg / kg / nap betegeknél májátültetés. Van egy erős korreláció az AUC és Cmin a vérben, amikor a CSS. Az elosztó után az ON / a készítményben kétfázisú. Lényegében kötődik vörösvértestek. Az arány a forgalmazás teljes vérplazma - 20:1. Kapcsolat fehérjék - 98,8% (főleg szérum albuminhoz és alfa-1-savas glikoprotein). Széles körben elterjedt a testben. A megoszlási térfogat a plazma - 1300 l, A teljes vérben - 47,6 l. A teljes clearance (koncentrációkban a teljes vér) - Átlagos 2,25 l /; Felnőtt vese- és májátültetést - 4,1 l / h 6,7 l / óra volt. Gyermekek májátültetésen teljes clearance 2 szer magasabb, mint a felnőtt májátültetésen átesett betegek. Nagyrészt a májban a CYP3A4 alkotnak 8 metabolitok, amelyek közül az egyik jelentős immunszuppresszív aktivitás. T1 / 2 teljes vér - mintegy 43 nem; A felnőtt és gyermek betegek májátültetésen - 11,7 és h 12,4 H, illetőleg, felnőtt betegeknél veseátültetés - 15,6 nem. Miután a az / és orális adagolás elsősorban kiválasztódik a széklettel, 2% ürül a vizelettel. Kevésbé 1% ürül változatlan.

Bizonyság

Megelőzés és kezelés a máj allograft kilökődés, vese-és szív, incl. ellenálló a standard immunszuppresszív terápiás beavatkozást.

Ellenjavallatok

Túlérzékenységi (incl. makrolid és polioxietilezett hidrogénezett ricinusolaj (HCO-60)).

Adagolási séma

Belül és /. Adag felvette egyénileg, attól függően, az eredmények a kontroll a hatóanyag-koncentráció a vérben.

Belül: a napi dózis van osztva 2 belépés (reggel és este). A kapszulát kell bevenni után azonnal törlik a buborékcsomagolás, A böjt vagy 1 óra előtt vagy 2-3 órával a bevétel után, egészben lenyelni, kevés folyadékkal (előnyösen víz) vagy ha szükséges, a tartalmát a kapszulák feloldjuk vízben, és adjuk a csövön keresztül.

Nem ajánlott, hogy belépjen a jet! Csak a tiszta és színtelen oldat. B / csepegtető (5 mg / ml hígított 5% vagy dextróz 0,9% NaCl-oldattal). A koncentrációja az infúziós oldatban belül változhat 0,004-0,1 mg / ml. A teljes mennyiséget az infúziós 24 h - 20-500 ml.

Sült transzplantációs

Primer immunszuppresszív felnőtteknél: po - 0,1-0,2 mg / kg / nap. A kábítószer használata kellene kezdeményezzniük 12 órával a műtét után. Ha a beteg nem képes fogadni a drog belsejében, in / infúzió - 0,01-0,05 mg / kg / nap 24 nem. Primer immunszuppresszív gyermekeknél: os - 0,3 mg / kg / nap. Ha a beteg nem képes fogadni a drog belsejében, a / infúzió - 0,05 mg / kg / nap 24 nem.

Szupportív terápia felnőttek és gyerekek: dózis jellemzően csökkenti; Egyes esetekben, a takrolimusz alkalmazhatók önmagukban mint a bázis (lemondási kapcsolatos immunszupresszív gyógyszerek). Javítása a beteg állapota a transzplantáció után megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, amely korrekciót igényel dózis. A gyerekek általában szükséges dózis 1,5-2-szer nagyobb dózisok felnőtteknek.

Kezelése kilökődési reakciók felnőttek és gyermekek: előírja, hogy a magasabb dózisú takrolimusz kombinált kortikoszteroidok és rövid ciklusú mono / poliklonális antitestek. Ha a toxicitás tünetei, Ez szükségessé válhat az adag csökkentése takrolimusz.

Vesetranszplantáció

Primer immunszuppresszív felnőtteknél: betegek, amelyek nem hajtják végre az alapvető terápia (célzó stimuláló ellenanyagok termelését) os - 0,3 mg / kg / nap. A gyógyszeres terápia kell kezdeni kb 24 órával a műtét után.

A betegeket, részesülő alapvető terápiás belül - 0,2 mg / kg / nap. Ha a beteg nem képes fogadni a drog belsejében, / Csepegtető - 0,05-0,1 mg / kg / nap 24 nem.

Primer immunszuppresszív gyermekeknél: műtét előtt - belül 0,15 mg / kg. A műtét után - / csepegtető 0,075-0,1 mg / kg / nap 24 h az átmenet szóbeli 0,3 mg / kg / nap.

Szupportív terápia felnőttek és gyerekek: dózis jellemzően csökkenti; Egyes esetekben, a takrolimusz alkalmazhatók önmagukban mint a bázis (lemondási kapcsolatos immunszupresszív gyógyszerek). Javítása a beteg állapota a transzplantáció után megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, amely korrekciót igényel dózis. Adag felvette egyénileg, összhangban az eredményeket a klinikai vizsgálat kilökődés és a tolerabilitás. Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, meg kell vizsgálni-váltással immunszuppresszív terápia.

Kezelése kilökődési reakciók felnőttek és gyermekek: előírja, hogy a magasabb dózisú takrolimusz kombinált kortikoszteroidok és rövid ciklusú mono / poliklonális antitestek. Ha a toxicitás tünetei, Ez szükségessé válhat az adag csökkentése takrolimusz.

A válasz a szívátültetésre elutasítás

Kezdeti kezelés az elutasítás: os - 0,3 mg / kg / nap. Ha a klinikai állapot a beteg nem teszi lehetővé számára, hogy a gyógyszer belül, a / infúzió - 0,05 mg / kg / nap 24 nem.

Súlyos májkárosodás szükség a dózis csökkentésére; CRF nem szükséges az adag módosítása, Azonban, jelenléte miatt a takrolimusz nephrotoxicitásra gondosan figyelemmel kell kísérniük a vesefunkció (incl. kreatinin-koncentráció a szérumban, KK és a vizelet-kiválasztást).

Fordítás ciklosporin kezelés: kezelést meg kell kezdeni meghatározása után a koncentráció a ciklosporin a vérplazmában és a klinikai állapot a beteg. A gyógyszer használatát el kell halasztani jelenlétében megemelt koncentrációjú ciklosporin. A gyakorlatban a kezelést 12-24 órával megszakítása után a ciklosporin. Terápia kezdődik a kezdő per os adag, ajánlott primer immunszuppresszív különösen aiiograft (a felnőttek és a gyerekek).

Mellékhatás

Gyakran (több 1/10); gyakran (több 1/100 Kevésbé 1/10); ritkán (több 1/1000 Kevésbé 1/100); ritkán (több 1/10000 Kevésbé 1/1000); ritkán (Kevésbé 1/10000, incl. elszigetelt esetek).

A CCC: igen gyakran - emelkedett vérnyomás, gyakran - a vérnyomás csökkentésére, tachycardia, Szívritmuszavar, ingerületvezetési zavarok, tromboembólia, išemiâ, torokgyulladás, érbetegség; Nem gyakran - EKG eltéréssel, infarktus, SN, sokk, szívizom hypertrophia, szívroham.

Az emésztőrendszer: igen gyakran - hasmenés, hányinger, hányás; gyakran - diszfunkció a gyomor-bélrendszer (incl. dyspepsia), megnövekedett aktivitása "máj" enzimek, hasi fájdalom, székrekedés, súlyváltozást, étvágyzavarok, gyulladás és fekélyek a gyomor-bél nyálkahártya, sárgaság, zavar az epeutak és az epehólyag; Ritkán - ascites, bélelzáródás, gepatotoksichnostь, hasnyálmirigy-gyulladás; Ritkán - májelégtelenség.

Oldalról vérképzés: Gyakran - vérszegénység, leukopenia, thrombocytopenia, gemorragija, leukocitózis, véralvadási zavarok; Ritkán - gátlása vérképzés, incl. pancytopenia, trombózisos mikroangiopátia.

Húgyúti funkció: igen gyakran - veseműködési zavar (incl. giperkreatininemiя); Gyakran - szöveti károsodás vesék, veseelégtelenség; Nem magán - proteinuria.

Anyagcsere: igen gyakran - hyperglycemia, hyperkalemia, giperglikemiâ; Gyakran - hypomagnesiaemia, hyperlipidemia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperuricemia, hipokaicémia, Acidosis, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; Nem gyakran - gipoproteinuriya, giperfosfatemiя, növekedni amiláz, gipoglikemiâ.

Részéről a mozgásszervi rendszer: Gyakran - rohamok; ritkán - súlyos izomgyengeség, ízületi gyulladás.

Az idegrendszer és az érzékszervek: igen gyakran - tremor, fejfájás, álmatlanság; Gyakran - dysesthesia (incl. paraesthesia), látásromlás, zűrzavar, depresszió, szédülés, izgalom, neuropathia, görcsök, ataxia, pszichózis, szorongás, idegesség, az alvászavar, tudatzavar, érzelmi labilitás, hallucinációk, halláskárosodás, aphronia, encephalopathia; Ritkán - fokozott koponyaűri nyomás, szembetegségek, amnézia, Vízesés, beszédzavarok, bénulás, kóma, süketség; nagyon ritkán - a vakság.

A légzőrendszer: Gyakran - légzési elégtelenség (incl. légszomj), mellkasi folyadékgyülem; ritkán - a tüdő légtelenség, hörgőgörcs.

A bőr: Gyakran - viszketés, alopecia, kiütés, Izzadó, pattanás, fényérzékenységi; Nem gyakran - hirsutism; Ritkán - Lyell-szindróma; nagyon ritkán - Stevens-Johnson-szindróma.

Más: igen gyakran - helyi fájdalom (incl. arthralgia); Gyakran - láz, perifériás ödéma, gyengeség, megsértése vizelés; Nem gyakran - duzzanat a nemi szervek, és hüvelygyulladás nőknél.

Neoplasms: a fejlesztés a jóindulatú és rosszindulatú daganatok, incl. társított az Epstein-Barr-vírus, lymphoproliferativ betegségek és a bőrrák.

Allergiás és anafilaxiás reakciók

Fejlesztési vírus, bakteriális, gombás és protozoon betegségek; rosszabbodása korábban diagnosztizált fertőzések.

Ritkán, ott volt a fejlődés a kamrai hipertrófia vagy hipertrófiás a interventrikuláris szep a szív, bejegyzett, például szívizombetegség, elsősorban, gyermekek. A kockázati tényezők közé a már meglévő szívbetegség, a használata GCS, artériás hipertónia, vese- vagy májelégtelenség, fertőzés, gipergidratatsiya, duzzanat.

Véletlenszerűen I / A vagy perivaszkuiáris beadás megtörténhet irritáció az injekció beadási helyén.

Az orális alkalmazás az előfordulási gyakorisága a mellékhatások az alábbiakban, mint a / a.

Overdose. Tünetek: remegés, fejfájás, hányinger, hányás, fertőzés, csalánkiütés, letargia, koncentrációjának növelése a vér urea nitrogén és hypercreatininemia, emelkedett ALT.

Kezelés: szimptomatikus; orális beadás után - gyomormosás és / vagy vételére adszorbens (Aktív szén). Nincs speciális ellenszer. Mivel a nagy molekulatömegű, rosszul oldódik vízben és magas kötést eritrociták és a plazma proteinek, várható, hogy a dialízis nem hatékony. Bizonyos betegek (egy nagyon nagy a hatóanyag koncentrációja a vérplazmában) diafiltrációs és hemofiltrációval hatékonynak bizonyultak, csökkentette a toxikus hatóanyag-koncentrációk. Kevés a tapasztalat, hogy a túladagolás kezelésében.

Vigyázat!

Ajánlások eléréséhez a kívánt koncentrációban a hatóanyag teljes vér: A korai posztoperatív időszakban monitorozni kell Cmin takrolimusz teljes vér. Amikor orálisan meghatározására Cmin kell kapnia vérmintákat keresztül 12 órával, miután megkapta a takrolimusz, közvetlenül alkalmazása előtt a következő adag. A monitoring gyakoriságát függ Cmin klinikai igény. Mivel a takrolimusz alacsony clearance-, korrekció adagolás után eltart néhány napig időpontja előtt, Ha megváltoztatja a koncentráció a gyógyszer a vérben nyilvánvaló lesz,. Cmin ellenőrizni kell 2 hetente kétszer a transzplantáció utáni korai időszakban, majd a fenntartó kezelési szakaszban. Azt is ellenőrizze megváltoztatása után az adag Cmin, immunszuppresszív rezsim után vagy az együttes alkalmazás, a kábítószer, , hogy hatással lehet a koncentráció a takrolimusz teljes vér. Az elemzés eredményeit a klinikai vizsgálatok arra utalnak,, hogy a sikeres kezelés elérni kisebb Cmin 20 ng / ml-.

A klinikai gyakorlatban a korai poszt-transzplantációs szakaszban Cmin teljes vérben 5-20 ng / ml májtranszplantált és 10-20 ng / ml - vesetranszplantált betegek. Ezért, fenntartó kezelés során a hatóanyag-koncentráció a vérben legyen 5-15 ng / ml májtranszplantált és a vesék.

Tudomásul veszi a fejlesztési kapcsolódó az Epstein-Barr-vírus (EBV) lymphoproliferativ betegségek, hogy lehet által okozott túlzott immunszuppresszió alkalmazása előtt a készítmény. Amikor át a takrolimusz terápia ellenjavallt egyidejű terápia antilimfotikus. Az EBV-ceponegativnyh alatti gyermek 2 év megfigyelhető fokozott a lymphoproliferatív betegség kialakulásának (kezelés előtt szükséges szerológiai meghatározása EBV).

Ez átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Biztonsági terhes nőknél nem állapították, ezért nem adható a gyógyszer terhesség alatt, kivéve, ha a tervezett előnyei az anya meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. A kezelés során, ajánlott, hogy megszünteti a szoptatás.

A kezdeti transzplantációt követő időszakban szükséges a vérnyomás, EKG, neurológiai és szemészeti status, glükóz koncentrációja a vérben a glükóz, fehérjék a vérplazma, elektrolitok (különösen K ), máj és vesefunkció, teljes vérkép, mutatók véralvadás.

Mivel fennáll a lehetősége a veszélye a rosszindulatú bőrbetegségek a kezelés időtartama korlátoznia kell a napfénytől és az UV-sugárzás, védi a bőrt ruházat és használata krémek magas faktorszámú.

Koncentrátum oldatos I / O adminisztráció tartalmaz ricinusolajra, melyik, okozhat anafilaxiás reakciók. Az anafilaxiás reakció veszélye csökkenthető lenne bevezetésével a koncentrátum feloldani, alacsony fordulatszámon, vagy a korábban beadott antihisztamin gyógyszerek.

A fel nem használt koncentrálnak / nyitott ampullában vagy fel nem használt elkészített oldatot azonnal megsemmisíteni, hogy megakadályozza a bakteriális szennyeződés.

Takrolimusz nesovmestim a polivinilhloridom (PVC felszívódik) - Tubes, fecskendők, orrüregi csövek stb. készülékek, előállítására használt és beadását a koncentrátum infúzióhoz, vagy a tartalmát a kapszulák, szonda nem tartalmazhat polivinil-klorid.

A kezelés során tartózkodniuk kell a tevékenységek potenciálisan veszélyes tevékenységek, megkövetelik a magas koncentráció és sebesség pszichomotoros reakciók (incl. vezetés).

Gyógyszer kölcsönhatások

Egyidejű alkalmazása olyan anyagokkal, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, Ez befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, , és ennek megfelelően csökkenti vagy növeli a koncentrációt a takrolimusz a vérplazmában.

Ez befolyásolhatja a gyógyszerek metabolizmusát, метаболизирующихся CYP3A4 (incl. kortizon, Tesztoszteron).

Mivel a magas fokú kötődése takrolimusz lehetséges kölcsönhatás más. Kábítószer egy nagy affinitással fehérjék vér (incl. NSAID-ok, orális véralvadásgátlók, és hipoglikémiás szerek szájon át történő alkalmazásra).

Szimultán kezelése neuro- és nefrotiksicheskih PM (incl. aminoglikozidy, giráz gátlók, vancomycin, co-trimoxazole, NSAID-ok, ganciclovirt, aciklovir) Ez növeli a neurális- és nefrotoxicitást.

A kockázat a hyperkalaemia, míg a kábítószer-használat K és kálium-megtakarító vízhajtók (incl. amilorid, triamterene, spironolactone).

Kerülje az élő, legyengített vakcinák terápia ideje alatt takrolimusz (csökkentheti a hatékonyságát vakcinák).

Növekszik a koncentráció a takrolimusz a vérplazmában (megkövetelheti korrekció a dózis): ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, clotrimazole, vorikonazol, nifedipin, nikardipin, Eritromicin, klaritromicin, dzhozamitsin, HIV-proteáz-inhibitorok, danazol, etinilösztradiol, omeprazol, BMKK (incl. diltiazem), nefazodon, grépfruitlé.

Koncentrációjának csökkentésére a takrolimusz a vérplazmában (megkövetelheti korrekció a dózis): rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, Lyukaslevelű orbáncfű.

A takrolimusz növeli a koncentrációt fenitoin vérplazmában.

Methylprednisolone növelheti vagy csökkentheti a koncentrációs takrolimusz.

Амфотерицин B, ibuprofen növeli a nefrotoxicitása takrolimusz.

Növeli T1 / 2 ciklosporin, ugyanakkor növelheti a toxikus hatás. Nem ajánlott egyszerre kinevezését ciklosporin és a takrolimusz betegeknél, előzőleg ciklosporin. Javasoljuk, hogy legyen óvatos, ha a beteget az ciklosporin A takrolimusz (kell kísérni a koncentráció ciklosporin).

Gátolja a takrolimusz metabolizmusát: bromocriptine, kortizon, dapsone, ergotamin, gesztedén, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, poretidron, kinidin, A tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Indukálják a takrolimusz metabolizmusát: Carbamazepine, metamizol, Isoniazid.

Ez hatással lehet az anyagcsere orális fogamzásgátlók (használatához szükséges egyéb fogamzásgátló módszerek).

Kerülje közös használata feloldott koncentrátum infúziós másokkal. PM, megváltoztatva az oldat pH- (incl. ganciclovirt és az aciklovir), tk. takrolimusz lúgos közegben nem stabil.