Dasatinib

Amikor ATH:
L01XE06

Farmakológiai hatás

A tumorellenes ágens, inhibitora a protein-tirozin-kinázok: BCR-ABL, SRC család (SRC, LCK, IGEN, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFR бета. Kapcsolódó sok формами ABL киназы, aktív a leukémia sejtvonalak, mennyire érzékeny, vagy rezisztens az imatinib. Ez gátolja a növekedést a sejtvonalak és a krónikus mielogén leukémia akut limfoblasztos leukémia overexpresszáló a BCR-ABL. Leküzdeni az imatinib rezisztencia, kapcsolódó mutációk a domén a BCR-ABL kináz, aktiválása alternatív jelátviteli utak, SRC családba tartozó kinázok tartalmazó (LYN, NSK) és multidrog rezisztencia gén túltermelése.

Pharmacokinetics

TCmax - 0,5-6, AUC és az eliminációs arányos a dózissal 15-240 mg / nap. Dózisban 100 mg után 30 perc után zsíros étkezés AUC nő 14% (Az élelmiszerárak hatásainak nincs klinikai jelentősége). Az eloszlási térfogat - 2505 l (jelentősen elterjedtek az extravaszkuláris térben). Lépjen kapcsolatba fehérjék dasatinib - 96%, ego aktivnogo metabolitok - 93%, és független a koncentráció tartományban 100-500 ng / ml-es. A citokróm P450 enzimek ZA4, flavintartalmú monooxigenáz 3 és uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz. CYP3A4 a legfontosabb enzim, részt a kialakulása az aktív metabolit. AUC aktivnogo metabolitok - 5% от AUC дазатиниба, O pont. aktív metabolit nincs jelentős farmakológiai hatás. Ebben májmikroszómákkal dasatinib gyenge, Függetlenül attól, hogy az idő szemben gátló hatást a CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. A feltüntetett (alatt 10 nap) főleg a belek - 85% (19% változatlan formában), rügyek - 4% (0,1% változatlan formában).

Bizonyság

Krónikus myeloid leukémia krónikus fázisában, akcelerált fázisban, limfoidnogo vagy mieloidnogo blastnogo válság (Az érvénytelenség a korábbi terápia, beleértve az imatinib). Az akut limfoblasztos leukémia Philadelphia kromoszóma pozitív (Az érvénytelenség a korábbi terápia).

Ellenjavallatok

Túlérzékenységi, terhesség, szoptatás, gyermek- és serdülőkorban (hogy 18 év).

Gondosan. Májelégtelenség.

Adagolási séma

Belül, nyelési egész, függetlenül attól, hogy az étkezés.

A krónikus fázisú krónikus myeloid leukémia 100-140 mg 1 idő (Reggel vagy este) vagy 100 mg 2 szor egy nap előrehaladott krónikus myeloid leukémia és akut limfoblasztos leukémia Philadelphia kromoszóma pozitív.

Más esetekben, 70 mg 2 naponta egyszer (evés közben) vagy 140 mg 1 naponta egyszer (böjtölés).

Csökkentésével abszolút neutrofil szám alatti 500 / l és / vagy a vérlemezkeszám kevesebb, mint 50.000 / mikroliter (krónikus myeloid leukémia krónikus fázisában) szünetet kellene a kezelést, amíg az abszolút neutrofil száma több mint 1000 / l és a thrombocytaszám nagyobb, mint 50000 / ul. Aztán újra a terápiát azonos dózis.

Ha a vérlemezke szám kevesebb, mint 25000 / l és / vagy abszolút neutrofil szám kevesebb lesz 500 / mm (több mint egy 7 nap) - Készíts egy kezelési szünet és, elérése után a referenciaértékek, terápia folytatható csökkentett dózist 80 mg 1 naponta egyszer (A második epizód) vagy hagyja abba a kezelést (harmadik epizód).

Abban az esetben, az abszolút neutrofil-szám kevesebb, mint 500 / l és / vagy a vérlemezkeszám kevesebb, mint 10.000 / mikroliter akcelerált fázisban vagy robbanás válság a krónikus myeloid leukémia és akut limfoblasztos leukémia pozitív Philadelphia kromoszóma először győződj meg, cytopeniát, hogy nem jár a leukémia (szívjon vagy biopszia kostnogo mozga). Ha nem cytopeniát társul leukémia, kezelést meg kell szakítani, amíg az abszolút neutrofil száma több mint 1000 / l vagy a vérlemezkék száma több mint 20.000 / mikroliter és folytathatja a terápiát azonos dózis.

Abban az esetben, megismétlődésének kell újra megerősíteni a természet cytopeniával és újra terápia csökkentett dózissal 50 mg 2 naponta egyszer (A második epizód) vagy 40 mg 2 naponta egyszer (harmadik epizód). Ha származott cytopeniát kapcsolódó leukémia, mérlegelnie kell az adagot 100 mg 2 naponta egyszer.

Mellékhatás

Frekvencia: gyakran (több 1/100 Kevésbé 10/100), ritkán (több 1/1000 Kevésbé 1/100).

Az emésztőrendszer: Gyakran - hasmenés, hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, gyulladás a szájnyálkahártya (beleértve nyálkahártya-gyulladás / stomatitis), gyomorhurut, vastagbélgyulladás, enterokólitisz, végbél repedések, dysphagia, táplálkozási zavarok; Ritkán - esophagitis, felső gyomorfekély, bélelzáródás, hasnyálmirigy-gyulladás, epehólyag-gyulladás, májgyulladás, cholestasis, transzamináz értékek növekedése, giperʙiliruʙinemija, ascites.

A bőr és a bőr függelékei: Alkatrészek - alopecia, xerosis, pattanás, csalánkiütés, bőrgyulladás (beleértve ekcéma), fényérzékenységi, körömelváltozások, pigmentációs zavarok; Ritkán - fekélyek, akut lázas neutrophil dermatosis, hólyagos dermatitis, kéz-láb szindróma eritrodizestezii.

A légzőrendszer: Gyakran - pulmonális beszűrődés, tüdőgyulladás, tüdőasztma, tüdőödéma, mellkasi folyadékgyülem, köhögés, légszomj; Ritkán - hörgőgörcs, akut légzési distressz szindróma, reticular fulladás.

CNS: Gyakran - álmosság, ájulás, remegés, görcsök; Necas - Amnesia, cerebrovascularis, tranziens ischaemiás, reverzibilis posterior leucoencephalopathiát.

Oldalról vérképzés: Alkatrészek - thrombocytopenia, vérszegénység, neutropenia; ritkán - hypocoagulation, erythroblastopenia.

Részéről a mozgásszervi rendszer: Gyakran - myositis, izomgyengeség, izommerevség; ritkán - ínhüvelygyulladás, raʙdomioliz.

A CCC: Gyakran - tachycardia, torokgyulladás, kardiomegalija, miokardiális infarktus, "Tides" hő, növekedése / csökkenése vérnyomás; ritkán - szívburokgyulladás, kamrai tachycardia, akut koronária szindróma, miokardit, QTc megnyúlása az EKG-n.

A húgyúti rendszer: Gyakran - gyakori vizelés, veseelégtelenség; Necas - proteinuria.

A reproduktív rendszer: gyakran - gynecomastia; ritkán - menstruációs rendellenességek, csökkent libidó.

A érzékek: Gyakran - kötőhártya-gyulladás, szemszárazság, zaj füle, szédülés; dizgézia.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Gyakran - fokozott aktivitása CPK, koncentráció növekedése troponin, hyperuricemia (Tumor lízis szindróma); ritkán - hipoalbuminémia, megsértése vérlemezke-aggregáció, hipokaicémia, gipofosfatemiя.

Más: Gyakran - gyengeség, herpeszfertőzés, vérmérgezés (beleértve a halálos), enterokólitisz, folyadék-visszatartás (perifériás ödéma); Ritkán - túlérzékenység.

Overdose

Kezelés: simptomaticheskaya terápia.

Gyógyszer kölcsönhatások

Kerülje közös használata a CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonazol, itrakonazol, Eritromicin, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicint) - Koncentrációjának növekedése a dazatinib plazma. Ha szükséges, a közös dazatinib csökkentett adag 20-40 mg / nap.

Amikor együtt CYP3A4-induktorok (Dexametazon, fenitoin, Carbamazepine, rifampicin, fenobarbitál) dasatinib plazma koncentrációja csökken. Kell felírni alacsonyabb kiváltó képességet ezt az enzimet.

Hypericum perforatum készítmények dazatinib csökkenti a koncentrációt a vérplazmában, így ezek együttes alkalmazása nem ajánlott.

Az egyidejű használatát savkötők nem kívánatos; ha szükséges, akkor magától 2 óra előtt vagy után 2 órával a beadás után a dazatinib.

Leverése váladék a HCI blokkolók H2 hisztamin receptorok és protonpumpa-gátlók (famotidin és omeprazol) csökkenti a koncentrációt dasatinib. Együttes alkalmazásuk nem ajánlott.

CYP3A4 szubsztrátok szűk terápiás tartományban (alfentanillal, astemizol, terfenadin, cisapride, ciklosporin, Fentanil, pimozid, kinidin, szirolimuszra, takrolimusz, ergotamin, digidroergotamin) kell óvatosan kell alkalmazni, ha együtt dasatinib.

Vigyázat!

A kezelés a súlyos trombocitopénia fordulhat elő, vérszegénység és a neutropenia, gyakrabban előrehaladott fázisú CML és akut limfoblasztos leukémia Philadelphia kromoszóma pozitív. A csontvelő elnyomása megfordítható, és zajlik, amikor a törlés vagy a dózist csökkenteni kell.

A teljes vérképet kell végezni 1 Hetente egyszer az első 2 hónapos kezelés, akkor 1 havonta egyszer, vagy gyakrabban (Klinikai indikációk).

Súlyos thrombocytopenia figyelhető vérzés, vérzés az agyban, beleértve a halálos.

Lehet folyadékretenciós (mellhártya, pericardialis folyadékgyülem, vyrajyennyi ascites, generalizált ödéma, tüdőödéma).

Folyadék-visszatartás kiigazított vízhajtók vagy rövid időtartamú kortikoszteroid-, súlyos mellkasi folyadékgyülem miatt szükség lehet thoracentesis és oxigénterápia.

Dasatinib óvatosan alkalmazható beteg QTc intervallum, illetve fennáll a veszélye annak nyúlás (kaliopenia, gipomagniemiya, veleszületett hosszú QT-szindróma, A antiarrhythmiás kezelés, stb. PM, képes QT-intervallum, korábbi kezelés nagy dózisú antraciklin-). A kezelés előtt dasatinib kell elvégezni a javítást hypokalaemia és hypomagnesiaemia.

Transzamináz értékek növekedése, giperʙiliruʙinemija 3 vagy 4 Art., hypocalcaemia és Hipofoszfatémia 3 vagy 4 Cikk. gyakrabban figyeltek meg a betegek myeloid vagy lymphoid Sokkoló válság a krónikus myeloid leukémia, Az akut limfoblasztos leukémia Philadelphia kromoszóma pozitív.

A normalizálása transzaminázok és / vagy bilirubin koncentráció után történik adag csökkentése vagy a kezelés megszakítása. Relief a hypocalcaemia 3 vagy 4 Cikk. folytatott kábítószer Ca2 (belül).