Vorikonazol

Kod ATH:
J02AC03

Svojstvo.

Противогрибковое средство системного применения из группы триазолов.

Белый или светлоокрашенный порошок. Molekularna težina 349,31.

Farmakološko djelovanje.
Antifungalna.

Aplikacija.

Инвазивный aspergilozu; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (uključujući Сandida krusei), otporan na flukonazol; kandidijaza jednjaka, izazvan Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, izazvan Vrsta iz roda spp. i Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (uključeno. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Kontraindikacije.

Preosjetljivost, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, alkaloidami sporыnьi (ergotamin, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, karbamazepin i dugo-djelujući barbiturata (kao što je fenobarbital), ritonavir (400 mg svaki 12 ne), efavirenz (cm. «Interakcija»).

Ograničenja.

Гиперчувствительность к другим азолам, teška zatajenja jetre, teška bubrežna insuficijencija (kada se primjenjuje parenteralno), Starost se 2 godina (Sigurnost i učinkovitost nisu utvrđene).

Trudnoća i dojenje.

Ispitivanja na životinjama pokazala su, taj vorikonazola u velikim dozama ima toksične učinke na reprodukciju. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (rascjep nepca, гидронефроз/гидроуретер), Početna doza 10 mg / kg (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м²), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 mg / kg (u 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м²). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Lubanja, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 mg / kg. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

Kategoriju djelovanja na fetus od strane FDA- D. (Postoje dokazi o opasnosti od štetnog djelovanja droga na ljudski fetus, dobiven u istraživanju ili praksi, Međutim, moguće koristi, povezana s drogom u drugom stanju, mogu opravdati njegovu uporabu, unatoč mogućem riziku, Ako se lijek potreban u život opasne situacije ili teške bolesti, kada sigurnije agenti ne smiju se koristiti ili su neučinkoviti.)

Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, osim, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).

Nuspojave.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, poštovati pri provođenju kliničkih ispitivanja, были зрительные нарушения, groznica, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, sepsa, periferni edem, bol u trbuhu, respiratornih poremećaja. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, связанные с лечением, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

Nuspojave, которые наблюдались при применении вориконазола и, možda, были связаны с лечением (n=1493):

Od živčani sustav i osjetilne organe: glavobolja (3,2%), halucinacije (2,5%), vrtoglavica (1,3%), zamagljen vid (20,6%), fotofobija (2,4%), promjena boje (1,3%), krvarenje u mrežnici (0,2%).

Kardio-vaskularni sustav i krv (hematopoezu, hemostaza): tahikardija (2,5%), povišen krvni tlak (1,9%), smanjenje krvnog tlaka (1,7%, vazodilatacija (1,5%), trombocitopenija (0,5%), anemija (0,1%), leukopenija (0,3%), pancitopenija (0,1%).

Iz probavnog trakta: mučnina (5,9%), povraćanje (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), uključeno. povećanje AP (3,6%), IS (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubin (0,8%); bol u trbuhu (1,7%), proljev (1,1%), kolestatske žutice (1,1%), suha usta (1,0%), žutica (0,2%).

Uz genitourinarnog sustava: periferni edem (1,1%), umanjenja funkcije bubrega (0,5%), akutno zatajenje bubrega (0,5%), povećan kreatinin (0,3%).

Alergijske reakcije: osip (5,8%), maculo-papularni osip (1,1%), svrab (1,1%).

Drugi: groznica (6,2%), zimica (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), bol u prsima (0,9%).

Vizualni poremećaji. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Otprilike 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: zamagljen vid, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 m. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, rijetko zahtijeva prekid liječenja i ne dovodi do bilo kakve dugoročne posljedice. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, iako, vjerojatno, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 dana i potpuno nestala nakon otkaza vorikonazola. Эффект более длительной терапии вориконазолом (više 29 dana) на зрительную функцию не известен.

Kožne reakcije. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Pacijenti, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (cm. Mjere opreza).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% всех пациентов, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

Od živčani sustav i osjetilne organe: astenija, zbunjenost, depresija, alarm, tremor, ažitaciâ, parestezija, ataksija, cephaledema, giperesteziya, Guillain Barre sindrom, ekstrapiramidni sindrom, nistagm, снижение или усиление зрительного восприятия, magla pred očima, .Aloe, optički neuritis, Otok papile vidnog živca, skleritis, diplopija, poremećaji okulomotorni, aglia, optička atrofija, kršenje okus percepcija.

Kardio-vaskularni sustav i krv (hematopoezu, hemostaza): предсердная или желудочковая аритмия, bradikardija, supraventrikularna tahikardija, O блокада, ʙigeminija, QT produljenje, ventrikularna fibrilacija, kardiomegalija, kardiomiopatija, геморрагический/ишемический инсульт, zastoj srca, endokardit, aritmije, Srčani zastoj, infarkt miokarda, tromboflebitis, upala vena, anemija (uključeno. makro, normo- или микроцитарная, megaloblastnaya, aplastičke), limfadenopatija, agranulocitoza, DIC, Lymphangitis.

Iz dišnog sustava: sindroma respiratornog distresa, plućni edem, upala sinusa.

Iz probavnog trakta: upala trbušne maramice, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirubin, heilitis, kolelitijaza, kolecistitisa, zatvor, duodenitisa, proširenje jetre, zapaljenje desni, upala jezika, hepatitis, zatajenje jetre, pankreatitis, oticanje jezika, psevdomembranoznыy kolitis, pechenochnaya koma.

Uz genitourinarnog sustava: hematurija, повышение остаточного азота мочевины, albuminurija, žad, renalna tubularna nekroza.

Za kožu: osjetljivost, alopecija, eksfolijativni dermatitis, purpura, toksična epidermalna nekroliza (Lyell sindrom), ekcem, psorijaza, maligni eksudativna eritem (sindrom Stevensa-Johnsona), osip, angioedem, diskoidni lupus, eritema multiforme.

Alergijske reakcije: edem, oticanje lica, anafilaktoidne reakcije (uključeno. ispiranje, Znojenje, tahikardija, daha, neosjetljivost, mučnina, svrbež i osip na koži).

Drugi: ascites, celulitis, simptomi slični gripi, hipertermija, sindrom boli (uključeno. bol u leđima, Bol u stranu, bol u zdjelici, bol u prsima), artritis, Reakcija "graft versus host", Granule, infekcija, uključeno. bakterijske i gljivične infekcije, bolesti sluznice, sepsa, insuficijencije kore nadbubrežne, Hyper- ili hipotireoza, gipoglikemiâ, hiperkolesterolemija, eozinofilija. Местные реакции — боль, Infekcija / upala na mjestu injekcije.

Funkcije jetre ispitivanja. Ukupna incidencija klinički značajnog porasta transaminaza u bolesnika, получавших вориконазол, - 13,4%. Jetre disfunkcija može biti povezan s više koncentracije u plazmi i / ili doziranje lijeka. U većini slučajeva, poremećaji funkcije jetre nestaju s nastavkom liječenja (bez promjene doze, ili nakon korekcije) ili prestanka. U primjeni vorikonazola rijetko viđene slučajeve teškog stupnja hepatotoksičnosti u pacijenata s ozbiljnim temeljne medicinske uvjete. Ovi slučajevi mogu uključivati ​​slučajeve žutice, hepatitisa i hepatocelularni insuficijencija, dovodi do smrti.

Reakcija, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, groznica, Znojenje, taxikardiju, stezanje u prsima, kratkoća daha, neosjetljivost, mučnina, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (cm. Mjere opreza).

Suradnja.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitori ili induktori tih izoenzima može uzrokovati povećanje ili smanjenje, koncentracije u plazmi vorikonazola.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

Rifampicin (induktora CYP450) — рифампицин (600 mg 1 jednom dnevno) снижает С_maksimum в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 i 96% odnosno. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (cm. «Kontraindikacije»).

Ritonavir (induktora CYP450, inhibitor i supstrat CYP3A4) — ритонавир (400 mg svaki 12 ne) снижает С_maksimum в равновесном состоянии и AUC_τ vorikonazola, probavljiva, U prosjeku 66 i 82% odnosno. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Osnovan, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_maksimum в равновесном состоянии и AUC_τ Ritonavir, primio i opet. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 mg svaki 12 ne) kontraindiciran (cm. «Kontraindikacije»).

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, uključeno. fenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, Iako njihova interakcija nije Istraživano. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. «Kontraindikacije»).

Efavirenz (nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, induktora CYP450, inhibitor i supstrat CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 jednom dnevno unutar) smanjuje u ravnoteži s_maksimum i AUC_τ vorikonazol prosječna 61 i 77% odnosno. Vorikonazol u ravnoteži (400 mg oralno svaki 12 h na prvi dan, onda 200 mg oralno svaki 12 h za 8 dana) povećava u ravnoteži s_maksimum i AUC_τ efavirenz u prosjeku za 38 i 44% odnosno. Istodobna primjena efavirenza i vorikonazola kontraindicirana (cm. «Kontraindikacije»).

Vorikonazol inhibira aktivnost izoenzima citokroma P450 CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Stoga vorikonazol može povećati koncentraciju tvari, koji se metaboliziraju Ti izoenzimi CYP450.

Istovremena primjena vorikonazol sa slijedećim PM:

Terfenadin, astemizol, cisapridi, pimozide i kinidin (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, Ipak istovremena primjena vorikonazola s terfenadina, astemizolom, cizapridom, pimozid ili kinidin kontraindicirana, tk. povećanja njihove koncentracije u plazmi može dovesti do produljenja QT intervala i, u rijetkim slučajevima, na razvoj trepere / klijetke podrhtavanje (cm. «Kontraindikacije»).

Sirolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_maksimum i AUC_τ sirolimusa (2 Doza mg) na 556 i 1014% odnosno. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. «Kontraindikacije»).

Ergot alkaloidi (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (ergotamin i digidroergotamina) u plazmi i razvoj ergotizma. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. «Kontraindikacije»).

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Ciklosporin (субстрат CYP3A4) — у пациентов, prolazi kroz bubreg presaditi i u stabilnom stanju, вориконазол повышает С_maksimum i AUC_τ циклоспорина по крайней мере на 13 i 70% odnosno. U obveze vorikonazola bolesnika, primaju ciklosporin, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Takrolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_maksimum i AUC_τ Takrolimus (0,1 mg / kg jednom) na 117 i 221% odnosno. U obveze vorikonazola bolesnika, Primaju takrolimus, preporučljivo je smanjiti dozu na zadnji 1/3 i kontrolu razine u plazmi. Povećane razine takrolimusa nefrotoksičnosti prati. Nakon ukidanje razine takrolimusa vorikonazol trebaju pratiti i, ako je potrebno, povećati dozu.

Varfarin (supstrat CYP2C9) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 jednom dnevno) varfarin (30 Doza mg) popraćeno povećanjem do maksimalnog radnog ciklusa 93%. Kad istodobna primjena varfarina i vorikonazola preporuča pratiti PV.

Drugi oralni antikoagulansi, npr phenprocoumon, acenokumarol (CYP2C9 supstrata, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Ako bolesna, primanje kumarin droge, imenovati vorikonazol, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (CYP2C9 supstrata) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. Dok njihova primjena je potrebno pažljivo pratiti razinu glukoze u krvi.

Statynы (субстраты CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, metaboliziruthan pod utjecajem CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Benzodiazepini (субстраты CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), i razvoj produžena sedacija. U slučaju istovremene uporabe tih lijekova preporučuje se kako bi razgovarali o prikladnosti prilagodba doze benzodiazepina.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Preporuča se razgovarati o korisnosti doza prilagodbe vinka alkaloida.

Fenitoin (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, kada su očekivane koristi veće od potencijalnih rizika. Fenitoin (300 mg 1 jednom dnevno) снижает С_maksimum i AUC_τ вориконазола на 49 i 69% odnosno. Vorikonazol (400 mg 2 jednom dnevno) повышает С_maksimum i AUC_τ fenitoin (300 mg 1 jednom dnevno) na 67 i 81% odnosno. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg / kg svaka 12 ч в/в или с 200 za 400 mg svaki 12 h u (s 100 za 200 mg svaki 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Rifabutin (induktora CYP450) — рифабутин (300 mg 1 jednom dnevno) снижает С_maksimum i AUC_τ vorikonazola (200 mg 2 jednom dnevno) na 69 i 78% odnosno. При одновременном назначении рифабутина С_maksimum i AUC_τ вориконазола в дозе 350 mg 2 раза в сутки составляют 96 i 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 mg 2 jednom dnevno. U primjeni vorikonazola u dozi 400 mg 2 раза в сутки С_maksimum i AUC_τ odnosno na 104 i 87% viši, nego s vorikonazolom dozi monoterapije 200 mg 2 jednom dnevno. Vorikonazola u dozi 400 mg 2 раза в сутки повышает С_maksimum i AUC_τ рифабутина на 195 i 331% odnosno. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 mg / kg svaka 12 ч в/в или с 200 za 350 mg svaki 12 h u (s 100 za 200 mg svaki 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 kg). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Omeprazol (Inhibitora CYP2C19; supstrata CYP2C19 i CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 jednom dnevno) повышает С_maksimum i AUC_τ вориконазола на 15 i 41% odnosno. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_maksimum i AUC_τ омепразола на 116 i 280% odnosno. U obveze vorikonazola bolesnika, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, Tko su supstrata CYP2C19.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, inhibitori ili induktori CYP450) — исследования in vitro predstava, da delaverdin mogu inhibirati metabolizam vorikonazola; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Ako se natječete za vorikonazola s inhibitori reverzne transkriptaze sobe bolesnika treba promatrati kako bi se identificirali mogući toksični efekti.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

Cimetidin (nespecifična inhibitorom CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 jednom dnevno) вызывает повышение С_maksimum i AUC_τ вориконазола на 18 i 23% odnosno.

Ranitidin (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 jednom dnevno) не оказывает значимого влияния на С_maksimum i AUC_τ vorikonazola.

Макролиды — эритромицин (inhibitor CYP3A4, 1 g 2 jednom dnevno) и азитромицин (500 mg 1 jednom dnevno) не оказывают существенного влияния на С_maksimum i AUC_τ vorikonazola.

Prednisolon (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_maksimum i AUC_τ prednisolona (60 Doza mg) na 11 i 34% odnosno.

Digoksin (транспорт, P-glikoprotein oposredovannыy) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_maksimum i AUC_τ digoksina (0,25 mg 1 jednom dnevno).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_maksimum i AUC_τ микофеноловой кислоты (1 g jednom).

Indinavir sulyfat (inhibitor i supstrat CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 jednom dnevno) не оказывает существенного влияния на С_maksimum i AUC_τ vorikonazola. Вориконазол существенно не влияет на C_maksimum, C_min i AUC_τ индинавира сульфата (800 mg 3 jednom dnevno).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (supstrata i inhibitora CYP3A4) — исследования in vitro ukazuje, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Farmaceutska nekompatibilnost. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, uključujući i lijekove za parenteralnu prehranu. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% na/u infuzijama, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Predozirati.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (djeca, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.

Liječenje: simptomaticheskaya terapija. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / min. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Doziranje i uprava.

B /, u. U, za 1 sata prije ili nakon 1 sata nakon obroka. B /, infuzija, brzinom više ne 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

Liječenje (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (prvo 24 ne), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg svaka 12 ne, doza održavanja (Nakon prvog 24 ne) — 3–4 мг/кг каждые 12 ne (ovisno o dokazima).

U, odrasli i djeca starija 12 godina, массой тела не менее 40 kg: насыщающая доза 400 mg svaki 12 ne, podržava - 200 mg svaki 12 ne; porođajna težina manja od 40 kg: saturating doza- 200 mg svaki 12 ne, podržava - 100 mg svaki 12 ne. Опыт применения у детей от 2 za 12 godina ograničeno, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl kreatinina <50 ml / min) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, osim, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (GOLD, ZAKON), prilagodba doze potreban. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 puta. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, kada su očekivane koristi veće od potencijalnih rizika, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Mjere opreza.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, gipomagniemia i znakovi.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (Serologija, гистопатология) istaknuti i prepoznati uzročnika treba provesti prije liječenja. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Istaknuti kliničkih sojeva, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (Međuvladinoj konferenciji) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; Postoje slučajevi, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, otporan na druge azolam. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, s obzirom na složenost bolesnika, koja uključena u klinička istraživanja; vrijednosti koncentracije vorikonazola granice, procijeniti osjetljivost na ove droge, nije postavljen.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, kardiomiopatija, gipokaliemia i istodobna terapija, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Bolesnika s podacima potencijalno proaritmicheskimi uvjetima vorikonazol propisati s oprezom.

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, uključeno. fatalan). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (uglavnom malignih tumora krvi). U bolesnika s faktora rizika promatra Reakcija iz jetre, uključujući i hepatitis i žutica. Jetra je obično reverzibilni i nestaju nakon prestanka liječenja. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

Bolesnici imaju, получающих вориконазол, promatranim slučajevima akutno zatajenje bubrega. Такие больные, vjerojatno, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (laboratorijska istraživanja, uključeno. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Osim, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, osobito kod dugotrajne terapije. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, uključeno. magla pred očima, kršenje/poboljšanja vizualne percepcije i/ili fotofobija. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, npr, vozilima ili pomoću složene tehnologije. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.