Lopinavir

Kod ATH: J05AE06

Farmakološko djelovanje

Protuvirusno sredstvo, Inhibitora HIV proteaze-1 i HIV-2. Inhibicija HIV proteaze sprečava sintezu virusnih proteina, rezultira nezreli i nesposobni infekcije.

Farmakokinetika

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 puta niža od one ritonavira.

Kad CSS plazma lopinavir oko 98-99% Se veže na proteine. Lopinavir veže i za α1-kiselina glikoprotein, i albumin, ali ima veći afinitet za α1-kiselinski glikoprotein.

Lopinavir prvenstveno doživljava veliku oksidativni metabolizam uključuje P450 izoenzima sustava hepatocitima gotovo isključivo pod utjecajem CYP3A4. Plazma je pronađeno ne manje od 13 lopinavir oksidativne metaboliti. Glavni metaboliti, ima antivirusnu aktivnost, 4-Hidroksi- i 4 gidroksimetabolitnye izomernog par.

Prikazano pretežno u izmetu (neizmenennыy lopinavir – 19.8%) , manja dio – urin (neizmenennыy lopinavir – 2.2%).

Klirens lopinavir gutanja 5,98 ± 5,75 l / h.

Svjedočanstvo

Sida (u kombiniranoj terapiji s ritonavirom).

Režim doziranja

Pojedinac, ovisno o dobi pacijenta, oblik i režim doziranja.

Nuspojava

Nuspojave, nablyudavshiesya na primenenii kombinacije lopinavir i ritonavir.

Iz probavnog sustava: bol u trbuhu, proljev, disfagija, dispepsija, nadutost, povraćanje, mučnina.

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: nesanica, glavobolja, depresija, parestezija.

Kardiovaskularni sustav: arterijska hipertenzija, vaskularni poremećaji.

Metabolizam: anoreksija, gubitak težine.

Na dijelu reproduktivnog sustava: muški hipogonadizam, amenoreja, smanjen libido.

Kože i potkožnog masnog tkiva: lipodistrofija, osip na koži.

Drugi: astenija, groznica, zimica, bronhitis, mialgija.

Kontraindikacije

Zatajenje jetre, teška, istovremena primjena s astemizola, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alkaloidami sporыnьi (uključeno. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilergometrin), lovastatin, simvastatin, Hypericum perforatum, rifampicinom, vorikonazolom; preosjetljivost na lopinavir.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća može samo, kada namjerava korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.

Ako je potrebno, primjena tijekom dojenja treba odlučiti pitanje prestanka dojenja.

Upozorenja

Budite oprezni virusni hepatitis B i C, ciroza, blage do umjerene jetrene insuficijencije, povećanje jetrenih enzima, hemofilija A i B, dislipidemii (uključeno. hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemije), u starijih bolesnika (viši 65 godina).

Tijekom postmarketing nadzor u HIV-om zaraženih bolesnika, primanje inhibitore proteaze, Mi smo prijavljenih slučajeva dekompenzacije dijabetesa i hiperglikemije. U nekim slučajevima, to je imenovati inzulina ili oralnih hipoglikemicima (ili povećati svoju dozu). Ponekad razvoja dijabetičke ketoacidoze. U nekih bolesnika, hiperglikemija uporno nakon ukidanja inhibitora proteaze. Izvješća tih incidenata su izvijestili na dobrovoljnoj osnovi, Stoga procijeniti njihovu učestalost i odnos s inhibitorima proteaze nije moguće.

U bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom povećan rizik od razvoja hipertrigliceridemije i pankreatitisa.

U studiji inhibitora proteaze je fiksna unakrsnu otpornost različite ozbiljnosti. Trenutno istraživanje učinka na učinkovitost lopinavir terapiju s drugim inhibitorima proteaze.

Bolesnici s hemofilije A i B u liječenju inhibitora proteaze opisani slučajevi krvarenja, uključujući spontano formiranje hematoma i potkožnog razvoj hemarthrosis. Neki pacijenti primili dodatnu dozu faktora VIII. Više od polovice slučajeva, nastavljeno liječenje inhibitorima proteaze. Odnos uzročni ili mehanizam razvoja takvih nuspojava u liječenju inhibitora proteaze nije ustanovljena.

Na pozadini antiretrovirusne terapije uočeno je preraspodjela / nakupljanje naslaga tjelesne masti u središnjim dijelovima svoga tijela, u leđima, Vrat, izgled “gorʙa ʙujvola”, smanjenje tjelesne masti u licu i udovima, povećanje grudi i kushingoidom. Mehanizam i dugoročne posljedice tih štetnih učinaka su nepoznati. Njihova veza s terapijom nije instaliran.

Prije početka liječenja i redovito tijekom liječenja treba kontrolirati razinu triglicerida i kolesterola. U prisutnosti poremećaja lipida prikazuje odgovarajući terapiju.

Pacijenti, liječenih kombinacijom antiretrovirusne terapije, uključeno. primjenom kombinacije lopinavir i ritonavira, promatrati razvoj imunološkog rekonstituirani sindroma. Na pozadini oporavak imunološkog sustava na početku kombinirane terapije može povećati asimptomatski ili rezidualne oportunističkih infekcija (uključeno. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Citomegalovirus), što može zahtijevati dodatni pregled i liječenje.

Povećana ALT i AST su promatrane s kombinacijom lopinavir / ritonavira pri višim dozama u kombinaciji s rifampicina. Tijekom tretmana, potrebno je pažljivo praćenje funkcije jetre.

Poznat, Mnogi faktori igraju ulogu u etiologiji osteonekroze (uključeno. GCS, alkoholizam, Visoki BMI, ozbiljna imunosupresija). Posebno, prijavljenih slučajeva osteonekroze u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i / ili dugoročno korištenje kombinirane antiretrovirusne terapije. Dakle, takve bolesnike treba savjetovati da obratiti liječniku ako imate bolove, ukočenost u zglobovima i nagluhe funkcija motora.

U primjeni lopinavir / ritonavir u starijih osoba treba biti oprezan, s obzirom na povećanu učestalost smanjila jetri, bubrega ili srca, komorbiditet i popratna terapija.

Bezopasnosty i Farmakokinetika lopinavir / ritonavir u dijete u meni vozraste 6 nisu utvrđene mjeseci. U HIV-zaražene djece u dobi 6 Mjeseci prije 12 dob profil nuspojava u kliničkim ispitivanjima bila je slična onoj u odraslih. Primjena lopinavir / ritonavir 1 Vrijeme / nije studirao u djece.

Interakcije lijekova

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Istodobna primjena lopinavir i droge, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (uključeno. dihidropiridin antagonisti kalcija derivati, HMG-CoA reduktaze, imunosupresivi i sildenafil) To može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi i povećati ili produžiti terapijske postupke i nuspojave.

Rizik značajnog povećanja AUC (≥3 puta) tijekom liječenja lopinavir / ritonavir je najviša, a uporaba lijekova, On se produženo metabolizira djelovanjem izoenzima CYP3A i metabolizira se u “Prvi prolaz” kroz jetru.

Lopinavir / ritonavir in vivo da inducira vlastiti metabolizam i uzrokuje povećanje biotransformacijom nekih lijekova, metabolizira djelovanjem izoenzima izoenzima pod utjecajem citokroma P450 i glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya pod deystviem izofermentov CYP3A. Istodobna primjena lopinavir / ritonavira s induktorima ovog izoenzima može smanjiti koncentracije lopinavira u plazmi i terapijski učinak. Ostali lijekovi, zabranjivanje izoenzima CYRZA, može uzrokovati povećanje koncentracije lopinavira u plazmi, Iako su ove promjene nisu zabilježene na istovremenu primjenu ketokonazol.

U aplikaciji sa korištenjem ritonavira ili lopinavir / ritonavira u kombinaciji sa stavudinom i lamivudin nije opažena promjena u farmakokinetiku lopinavir.

Lopinavir / ritonavir vыzыvaet povыshenie koncentracije tenofovirom u plazmi uskrsnuća (Mehanizam interakcije nepoznat).

U liječenju inhibitora proteaze, posebno u kombinaciji s nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze je opažena povećana aktivnost CPK, mialgii, miozitis, rijetko – raʙdomioliz.

U zaraženim HIV-djece pokazale smanjenu koncentraciju lopinavir, a uporaba nevirapin. Učinak nevirapin kod HIV-pozitivnih odrasle može biti sličan onome u djece, koje mogu dovesti do nižih koncentracija lopinavir. Klinički značaj u farmakokinetičke interakcije nepoznat.

Dozы povećati lopinavir / ritonavir se 600/150 mg 2 u kombinaciji s evafirenzom dovodi do povećane koncentracije lopinavira u krvnoj plazmi 36% i ritonavir 56-92% u usporedbi s doziranje lopinavir / ritonavir dozi 400/100 mg 2 bez evafirenza.

Evafirenz i nevirapin može izazvati djelovanje CyP3A i izoenzima, odnosno, niže koncentracije drugih inhibitora proteaze.

Delavirdin može uzrokovati povećanje koncentracije lopinavira u plazmi.

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati porast koncentracije amprenavira. U kombiniranoj lopinavir / ritonavir amprenavirom vыzыvaet snižavanje koncentracije lopinavira.

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati porast koncentracije indinavir u krvnoj plazmi, pri čemu AUC nije značajno promijenila. U primenenii lopinavir / ritonavir u drijemati 400/100 mg 2 To može zahtijevati smanjenje doze indinavirom. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 puta / u kombinaciji s indinavirom.

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati porast koncentracije nelfinavirom i njegov metabolit M8.

Lopinavir / ritonavir s nelfinavirom privodit k snizheniyu koncentracije lopinavira.

U odnovremennom primenenii lopinavir / ritonavir s ritonavirom na doze 100 mg 2 bilo je povećanje AUC lopinavira 33% a na Cmm 64% u odnosu na one kad se koristi samo lopinavir / ritonavir dozu 400/100 mg 2

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati porast koncentracije sakvinavira. U primjenu u dozi od sakvinavira 800 mg 2 s lopinavir / ritonavir je povećanje AUC, Cmax i Cmin u usporedbi s onima kod uporabe sakvinavir doze 1200 mg 3 U primenenii lopinavir / ritonavir u drijemati 400/100 mg 2 To može zahtijevati smanjenje doze sakvinavirom. Primjena lopinavir / ritonavir kombinaciji sa sakvinavirom u 1 Vrijeme / nije studirao.

Koncentracije amiodaron, bepridila, lidokain i kvinidin može se povećati, a korištenjem lopinavir / ritonavira.

Koncentracije feniramin, xinidina, eritromicin i klaritromicin može povećati s naknadnim produljenja QT intervala i razvoj nuspojava kardiovaskularnog sustava, dok je korištenje lopinavir / ritonavir.

Iako je primjena ritonavira / lopinavir može povećati koncentraciju vinkristin i vinblastin, nakon čega slijedi moguće povećanje učestalosti nuspojava, su karakteristika ovih lijekova.

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati smanjenje koncentracije varfarina (INR nadzor preporuča).

Fenobarbital, fenitoin i karbamazepin inducirati CYP3A izoenzima, može uzrokovati smanjenje koncentracije lopinavira.

Koncentracije ketokonazol i itrakonazol u serumu mogu se povećati, a korištenjem lopinavir / ritonavira.

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati povećanje AUC umjereno klaritromicina.

U odnovremennom primenenii rifabutin i lopinavir / ritonavir više 10 Cmax i AUC dana rifabutin (lijeka i aktivnog 25-O-metabolita dezatsetilovogo) povećanje 3.5 i 5.7 puta, respektivno,.

S obzirom na značajno smanjenje koncentracije lopinavir tijekom istodobne primjene s rifampicina, moguće pogoršanje virološki odgovor i potencijalni razvoj otpornosti na lopinavir / ritonavir, cijeli razred inhibitora proteaze ili drugih antiretrovirusne lijekove.

Deksametazon može uzrokovati povećanje aktivnosti izoenzima CYP3A i smanjene koncentracije lopinavira.

Kombinacija s lopinavir / ritonavir može rezultirati povećanim koncentracijama flutikazon i smanjenje serumske koncentracije kortizola.

Serumske koncentracije felodipina, nifedipin i nikardipin, a može se povećati uporabu lopinavir / ritonavira.

Lopinavir / ritonavir može izazvati značajan porast razine u plazmi HMG-CoA reduktaze, metaboliziryuschihsya pod utjecajem CYP3A izoenzima, Taki kako simvastatin i lovastatin. Ne rekomenduetsya kombinacija lopinavir / ritonavir pm statinami, zbog povećane koncentracije statina može dovesti do razvoja miopatije, uključeno. rabdomioliza.

Metabolizam Atorvastatin je manje ovisna o CYP3A izoenzima. U odnovremennom primenenii atorvastatina s lopinavirom / ritonavirom nablyudaetsya povыshenie Cmax i AUC atorvastatina u 4.7 i 5.9 puta, respektivno,. U kombinaciji s lopinavirom / ritonavirom atorvastatin sleduet primenyaty u minimalynыh dozi.

Nema dokaza o klinički značajne interakcije između lopinavir / ritonavir s pravastatin pronađeno. Metabolizam pravastatin i fluvastatin ne ovisi o CYP3A izoenzima, Stoga oni ne bi trebali sudjelovati u lopinavir / ritonavir.

Ciklosporina koncentracije, takrolimus i sirolimus može povećati, a korištenjem lopinavir / ritonavira.

Lopinavir / ritonavir je smanjenje koncentracija u plazmi od metadona.

S obzirom na mogućnost smanjenja koncentracije estradiola u etinil plazmi, dok upotreba lopinavir / ritonavira s oralnih kontraceptiva ili flastera, sadrže estrogene, prikladni druge ili dodatne mjere kontracepcije.