Efavirenz

Kod ATH:
J05AG03

Svojstvo.

Кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета, praktički netopljiv u vodi (< 10 ug / ml). Molekularna težina 315,68.

Farmakološko djelovanje.
Antivirusni, inhibiciju HIV reverzne transkriptaze.

Aplikacija.

ВИЧ−1 инфекция (Kombinacija terapija).

Kontraindikacije.

Preosjetljivost.

Ograničenja.

Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).

Trudnoća i dojenje.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (npr, пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Ispitivanja na štakorima pokazala su, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Nuspojave.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 bolesnici, primanje 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, barem, umjereno, связанными с лечением, bili su:

Od živčani sustav i osjetilne organe: vrtoglavica (9,2%), glavobolja (6,3%), nesanica (6,1%), fatiguability (5,6%), slaba koncentracija (5,3%).

В контролируемых клинических испытаниях, в которых эфавиренз (600 mg) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% bolesnici, получавших эфавиренз (600 mg / dan), i 1,3% больных в контрольной группе, u 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, obično, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 i 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 i 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 i 0%, агрессивное поведение — 0,4 i 0,3%, параноидные реакции — 0,4 i 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 i 0%. Osim, s učestalošću od više od 2% bolesnici, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: Depresija - 15,8 i 13,1%, anksioznost - 11,1 i 7,6%, нервозность — 6,3 i 2%.

Iz probavnog trakta: mučnina (10,4%), proljev (6,8%), rijetko-neuralgija, bol u trbuhu.

Za kožu: osip (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 tjedna nakon početka liječenja; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 Mjeseci, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% bolesnici, u 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 bolesnici).

Suradnja.

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 uživo, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_maksimum indinavira (доза индинавира составляла 800 mg svaki 8 ne) o 31 i 16% odnosno (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 za 1000 mg svaki 8 ne, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 mg svaki 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 mg svaki 12 ne, эфавиренз — 600 mg 1 jednom dnevno prije spavanja) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, mučnina, parestezija) и отклонений лабораторных показателей (povećanje jetrenih enzima).

Уменьшается C_maksimum и AUC саквинавира (1200 mg 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% odnosno.

Одновременный прием эфавиренза (400 mg 1 jednom dnevno) и кларитромицина (500 mg svaki 12 ne) za vrijeme 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_maksimum и AUC кларитромицина уменьшались на 26 i 39% odnosno, a C_maksimum и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 i 34% odnosno. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_maksimum этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_maksimum или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Simultano korištenje lijekova, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Pripreme, inducira CYP3A4 aktivnosti (kao što je fenobarbital, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_maksimum и AUC рифабутина (300 mg, эфавиренз — 600 mg / dan, za vrijeme 14 dana) na 32 i 38%, odnosno.

Повышается C_maksimum и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 mg svaki 8 ne, эфавиренз — 600 mg, za vrijeme 7 dana) o 21 i 20%.

Rifamiцin (600 mg / dan 7 dana) уменьшает С_maksimum и AUC эфавиренза (600 mg / dan) na 20 i 26% odnosno.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (Gospina trava) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (istodobna primjena ne preporučuje).

Predozirati.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 mg 2 jednom dnevno. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Liječenje: opće mjere podrške, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Spetsificheskiy ne poznat protuotrov. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Doziranje i uprava.

U, bez obzira na obrok, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Odrasli - 600 mg 1 jednom dnevno. Tinejdžeri (star 17 godina) i djeca (viši 3 лет или массой тела ≥ 13 kg) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 mg; 15–20 кг — 250 mg, 20–25 кг — 300 mg, 25–32,5 кг — 350 mg, 32,5–40 кг — 400 mg 1 jednom dnevno. Детям массой тела более 40 kg - 600 mg 1 jednom dnevno. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Mjere opreza.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, kao i bolesnika, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, više od 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Pacijenti, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Upozorenja.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Nije prikazano, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.