Zoledronic एसिड

जब एथलीट:
M05BA08

विशेषता.

सफेद क्रिस्टलीय पाउडर. 0,1N NaOH समाधान में बहुत घुलनशील, पानी में खराब घुलनशील (पीएच 0,7% के बारे में की पानी में zoledronic एसिड समाधान 2,0) и 0,1N HCl, कार्बनिक सॉल्वैंट्स में व्यावहारिक रूप से अघुलनशील.

औषधीय कार्रवाई.
Ingibirutee हड्डी अवशोषण.

आवेदन.

По данным डॉक्टरों डेस्क संदर्भ (2003), золедроновая кислота применяется по следующим показаниям: द्रोह का अतिकैल्शियमरक्तता; mnozhestvennaya मायलोमा; подтвержденные костные метастазы сóлидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).

मतभेद.

अतिसंवेदनशीलता (клинически значимая), incl. к другим бифосфонатам.

प्रतिबंध लागू.

वृक्कीय विफलता

Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 मिलीग्राम / डीएल (>400 mmol / L). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 मिलीग्राम / डीएल (>265 mmol / L). के साथ रोगियों में костными метастазами не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.

Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного применения золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности. पर ГКЗ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У пациентов с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (креатинин сыворотки <400 ммоль/л или <4,5 मिलीग्राम / डीएल) खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है. При появлении признаков ухудшения почечных функций у пациентов с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. मरीजों को, получающих лечение по поводу костных метастазов, при появлении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.

यकृत विफलता

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Применение при астме

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.

गर्भावस्था और स्तनपान.

गर्भावस्था में contraindicated. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 मिलीग्राम (сравнение по AUC) приводило к пред- и пост-имплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

अज्ञात, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. स्तनपान बंद कर देना चाहिए उपचार के समय.

दुष्प्रभाव.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, ठंड लगना, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ, ऐसे मतली और उल्टी के रूप में, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 मिलीग्राम: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% रोगियों; hypocalcemia (<7 मिलीग्राम / डीएल) में 1,2%; gipofosfatemiя <2 мг/дл у 51,4% और <1 мг/дл — у 1,4%.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 मिलीग्राम. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

तंत्रिका तंत्र और संवेदी अंगों से: अनिद्रा (15,1%), अलार्म (14,0%), उत्तेजना (12,8%), भ्रम की स्थिति (12,8%).

कार्डियो-वैस्कुलर सिस्टम और रक्त: रक्ताल्पता (22,1%), gipotenziya (10,5%).

श्वसन प्रणाली से: सांस लेने में तकलीफ (22,1%), खांसी (11,6%).

पाचन तंत्र से: मतली (29,1%), कब्ज (26,7%), दस्त (17,4%), पेट में दर्द (16,3%), उल्टी (14,0%), एनोरेक्सिया (9,3%).

चयापचय: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Genitourinary प्रणाली के साथ: मूत्र पथ के संक्रमण (14,0%).

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: हड्डी में दर्द (11,6%).

अन्य: बुखार (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 रोगियों):

तंत्रिका तंत्र और संवेदी अंगों से: सिर दर्द- 18% (10%), चक्कर आना (за исключением вертиго) - 14% (11%), бессонница — 14% (15%), парестезии — 12% (6%), अवसाद- 12% (9%), гипестезия — 10% (8%), тревога — 9% (8%).

कार्डियो-वैस्कुलर सिस्टम और रक्त (hematopoiesis, रक्तस्तम्भन): анемия — 29% (26%), нейтропения — 11% (8%).

श्वसन प्रणाली से: одышка — 24% (20%), кашель — 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей — 8% (6%).

पाचन तंत्र से: тошнота — 43% (35%), рвота — 30% (25%), запор — 28% (35%), диарея — 22% (17%), абдоминальная боль — 12% (10%), снижение аппетита — 11% (9%), анорексия — 20% (22%).

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: боль в костях — 53% (60%), миалгия — 21% (15%), artralgia- 18% (13%), боль в спине — 10% (6%).

त्वचा के लिए: алопеция — 11% (7%), дерматит — 10% (8%).

अन्य: утомляемость — 36% (28%), жар — 30% (18%), слабость — 21% (23%), отеки нижних конечностей — 19% (17%), озноб — 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела — 13% (13%), обезвоживание — 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей — 11% (9%).

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 मिलीग्राम, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (placebo समूह में कोष्ठकों में प्रतिशत):

повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) रोगियों; hypocalcemia <7 мг/дл у 0,7% (0%) और <6 мг/дл у 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 мг/дл у 9,2% (3,1%) और <1 мг/дл — у 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 мэкв/л — у 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 мэкв/л — у 0,2% (0%) रोगियों.

Nephrotoxicity

В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 मिलीग्राम / डीएल) и на и 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 9,3% और 3,8%); при сóлидных опухолях — 10,9% (11% और 9,1% क्रमश:); при раке простаты — 15,2% (12,2% और 40% क्रमश:).

सहयोग.

अध्ययन में कृत्रिम परिवेशीय पाया, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее влияние на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. अध्ययन में विवो पता चलता है, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий विवो प्रदर्शन नहीं किया.

Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (घंटी).

ओवरडोज.

Не зарегистрировано случаев острой передозировки золедроновой кислоты. Два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.

लक्षण: клинически значимые гипокальцемия, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

इलाज: симптоматическое — в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, मैग्नीशियम सल्फेट.

Dosing और प्रशासन.

Гиперкальциемия при злокаческтвенных новообразованиях: целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений ГКЗ. Для лечения мягких, бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без петлевых диуретиков). Максимальная рекомендуемая доза при ГКЗ (КСК ≥12,0 мг/дл или 3,0 mmol / L) है 4 मिलीग्राम, в виде однократной в/в инфузии в течение не менее, से 15 एम. Введение повторной дозы возможно, если уровень кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 घ, которые необходимы для реализации полного клинического эффекта начальной дозы.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего времени лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей: सिफारिश की खुराक है 4 мг в виде в/в инфузии в течение 15 мин каждые 3–4 нед, продолжительность лечения в клинических исследованиях составила 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. Пациенты также должны получать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D из расчета 400 IU/दिन.

सावधानियां.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, एक खुराक से अधिक नहीं 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 एम.

Bifosfonatы, incl. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, शायद, गुर्दे की कमी. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 एम. इसके अलावा, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, dosed 8 मिलीग्राम, даже если продолжительность инфузии составляла 15 एम. Хотя уровень риска снижается при введении дозы 4 के लिए मिलीग्राम 15 एम, ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно повышенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.

मरीजों को, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами необходимо отменить введение очередной дозы. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с ГКЗ необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.

После начала терапии необходим тщательный мониторинг уровня кальция, फास्फोरस, магния и креатинина в сыворотке крови, гематокрита и гемоглобина. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии. Перед введением каждой дозы необходимо определение уровня сывороточного креатинина.

Пациентам с ГКЗ перед началом лечения должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемиии) и только после достижения достаточной гидратации.

सहयोग