VIRAMUNE (निलंबन)

सक्रिय सामग्री: Nevirapine
जब एथलीट: J05AG01
CCF: Viricide, एचआईवी के खिलाफ सक्रिय
आईसीडी 10 कोड (गवाही): B24
जब सीएसएफ: 09.01.04.01.02
निर्माता: BOEHRINGER INGELHEIM इंटरनेशनल जीएमबीएच (जर्मनी)

फार्मास्युटिकल फार्म, संरचना और पैकेजिंग

मौखिक निलंबन सफेद या लगभग सफेद, वर्दी; допускается расслоение, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.

Excipients: karʙomer, Polysorbate 80, सोर्बिटोल 70%, सूक्रोज, metilparagidroksiʙenzoat, propilparagidroksibenzoat, सोडियम हाइड्रॉक्साइड, शुद्ध पानी.

240 मिलीलीटर – प्लास्टिक की बोतलें (1) в комплекте с мерным пластмассовым шприцем и дополнительной крышкой – गत्ता पैक.

औषधीय कार्रवाई

Viricide. Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) एचआईवी-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы α, बी, γ или δ).

Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к Вирамуну^® in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлена.

Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. Значения IС₅₀ (निरोधात्मक एकाग्रता) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 10 को 100 nmol. На клеточной культуре показано, что активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с зидовудином, диданозином, ламивудином, ставудином, саквинавиром и индинавиром, была аддитивной или синергичной.

In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (में 100-250 समय) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RT ВИЧ в 181 и/или 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, не изменялось.

В исследованиях фаз I/II в течение от 1 до ≥12 недель мониторировались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, выделенных у пациентов, получавших Вирамун^® (n=24) или Вирамун^® в комбинации с зидовудином (n=14).

После монотерапии Вирамуном^® दौरान 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 रोगियों. कुछ रोगियों को (самое ранее – के माध्यम से 2 चिकित्सा की शुरुआत के बाद सप्ताह) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, में 103, 106, 108, 181, 188 और 190 аминокислотных позициях. К восьмой неделе монотерапии препаратом Вирамун^® у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. में 80% пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, независимо от дозы.

Комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не изменяла частоту возникновения вирусов, устойчивых к невирапину, или степень устойчивости к невирапину in vitro. Однако в этих случаях наблюдался другой тип мутаций, преимущественно возникающий в 103, 106, 188 और 190 аминокислотных позициях. मरीजों को (में 6 से 14) с исходными изолятами, имевшими ген RT природного типа, комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не задерживала появление зидовудин-устойчивых мутаций гена RT.

В исследовании INCAS генотипическая и фенотипическая устойчивость оценивалась у пациентов, получавших Вирамун^® в составе тройной и двойной комбинированной терапии, и у пациентов контрольной группы, не получавших Вирамун^®. मरीजों को, ранее не получавших антиретровирусную терапию (число CD4 клеток у них составляло 200-600/мм³), проводилось лечение Вирамун^® + zidovudine (n=46), zidovudine + didanosine (n=51) или Вирамун^® + zidovudine + didanosine (n=51); наблюдение осуществлялось на протяжении 52 недель лечения или более. Вирусологическое обследование проводилось исходно, के माध्यम से 6 और 12 महीने. Использовавшийся метод оценки фенотипической устойчивости требовал для осуществления амплификации вируса присутствия, कम से कम, 1000 копий/мл РНК ВИЧ. में 3 изучавшихся группах пациентов были выделены исходные изоляты, доступные для исследования. Эти пациенты получали лечение в течение, कम से कम, 24 सप्ताह. Исходно отмечалось пять случаев фенотипической устойчивости к невирапину; значения IC₅₀ у трех из них повысились в 5-6.5 समय, а у двух – से अधिक 100 समय. के माध्यम से 24 недели все изоляты, которые удалось выделить у пациентов, получавших Вирамун^®, были резистентны к этому препарату. के माध्यम से 30-60 недель подобные изоляты имелись у 86% रोगियों. Супрессия вируса ниже предела его обнаружения была достигнута у 16 रोगियों (कम 20 प्रतियां / एमएल – में 14, कम 400 प्रतियां / एमएल – में 2). При использовании допущения о том, что супрессия ниже 20 копий/мл указывает на чувствительность вируса к препарату Вирамун^®, यह पाया गया (путем непосредственной или косвенной оценки), что чувствительность к этому препарату сохранялась у 45% रोगियों. Все пациенты, получавшие Вирамун^® + зидовудин и тестировавшиеся на наличие фенотипической резистентности, के माध्यम से 6 месяцев были устойчивы к Вирамуну^®. За весь период наблюдения установлен один случай устойчивости к диданозину. Резистентность к зидовудину возникала чаще через 30-60 सप्ताह, विशेष रूप से रोगियों में, получавших двойную комбинированную терапию. Основываясь на данных об увеличении IC₅₀, यह पाया गया, что устойчивость к зидовудину возникает, जाहिरा, реже у пациентов, получавших Вирамун^® + zidovudine + didanosine, чем у пациентов других лечебных групп. В отношении устойчивости к Вирамуну^® यह दिखाया गया है, что все полученные изоляты имели, कम से कम, одну мутацию, связанную с резистентностью. Наиболее часто единичным изменениям подвергались K103N и Y181C. इस प्रकार, применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития устойчивости к антиретровирусным средствам. Генотипы, коррелирующие с фенотипической устойчивостью к Вирамуну^®, идентифицированы у 12 изолятов, выделенных из плазмы пациентов, получавших тройную терапию. Мутации, ассоциированные с устойчивостью к Вирамуну^®, развивающейся в процессе лечения, तालिका में दिखाए जाते हैं:

Эти данные, полученные в исследовании INCAS, प्रदर्शन, что применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития резистентности к антиретровирусным препаратам.

Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией невирапином, пока не установлена.

Мутации, обусловливающие резистентность к невирапину, были обнаружены у 19% женщин в течение 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%). При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 महिला (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 सप्ताह). Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n=7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 सप्ताह, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были. Клиническая значимость этих результатов и их влияние на последующее лечение с применением ННИОТ не ясны.

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. इन विट्रो अध्ययन शो में, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-“мишеней”.

Перекрестная резистентность среди зарегистрированных к настоящему времени ННИОТ широко распространена. Ряд генотипических исследований свидетельствует о том, что в случае неэффективности какого-либо ННИОТ у большинства этих пациентов выявляются штаммы вирусов, характеризующиеся перекрестной устойчивостью к другому препарату из этой группы. Существующие в настоящее время данные указывают на нецелесообразность последовательного применения различных ННИОТ.

फार्माकोकाइनेटिक्स

वयस्क

अवशोषण

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (अधिक 90%). После однократного приема препарата в дозе 200 мг सी_{मैक्स} невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 mmol). При курсовом применении препарата в диапазоне доз 200-400 мг/сут наблюдалось линейное увеличение C_{मैक्स} невирапина в плазме крови.

भोजन, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (जैसे, didanosine), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

वितरण

В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%.

सी_एसएस^मिनट достигалась при приеме препарата в дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл (17±7мкмоль); это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-инфицированных женщин T_1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется до 60-70 नहीं, а клиренс в значительной степени варьирует (2.1±1.5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью препарата в дозе 200 мг превышали 100 एनजी / एमएल, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0.84±0.19 (n=36; रेंज 0.37-1.22).

Результаты двух фармакокинетических исследований показали, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер и может быть обнаружен в грудном молоке. В исследовании ACTG 250 проводилось изучение проб грудного молока, полученных у ВИЧ-1-инфицированных беременных после однократного приема ими внутрь Вирамуна^® मात्रा 100 मिलीग्राम या 200 मिलीग्राम (среднее время до родов составляло 5.8 नहीं). स्थापित, что среднее соотношение концентраций невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляла 76% (54-104%). В исследовании HIVNET 006 पता चलता है, что после однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60.5% (25-122%).

चयापचय और उत्सर्जन

Невирапин активно биотрансформируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, मूत्र. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

यह दिखाया गया है, что невирапин способен индуцировать изоферменты системы цитохрома P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 मिलीग्राम 2 के लिए बार / दिन 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного T_1/2 सी 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 मिलीग्राम / दिन.

विशेष नैदानिक ​​स्थितियों में फार्माकोकाइनेटिक्स

Фармакокинетические параметры Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, जाहिरा, не меняются в зависимости от возраста (в интервале 18-68 वर्षों) или этнической принадлежности (негроидная, европеоидная).

वी_घ у женщин несколько выше, पुरुषों की तुलना में, но при приеме препарата однократно и многократно никаких связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не выявлено.

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата Вирамун^® у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (सीसी 50-80 मिलीग्राम / मिनट), средней степени тяжести (सीसी 30-50 मिलीग्राम / मिनट) и тяжелой степени (की तुलना में सीसी कम 30 मिलीग्राम / मिनट), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (से अधिक QC 80 मिलीग्राम / मिनट). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики препарата Вирамун^®. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 सप्ताह, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43.5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, अवयव 200 मिलीग्राम, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. दूसरी ओर, मरीजों को, КК у которых составляет более 20 मिलीग्राम / मिनट, не требуют подбора доз Вирамуна^®.

У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным/выраженным асцитом указывают на возможность кумуляции невирапина в системном кровообращении у пациентов со значительными нарушениями функции печени.

बच्चे

नवजात शिशुओं (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали Вирамун^® в форме суспензии для приема внутрь в дозе 2 मिलीग्राम / किग्रा, средний T_1/2 невирапина составлял 47 नहीं. Концентрации в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 एनजी / एमएल. Фармакокинетика невирапина была изучена в двух открытых исследованиях у детей в возрасте от 9 महीने पहले 14 лет с ВИЧ-1 инфекцией, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7.5 मिलीग्राम, 30 मिलीग्राम या 120 मिलीग्राम / मी²) सुबह, उपवास. Величина AUC и C_{मैक्स} невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза T_1/2 невирапина после однократного приема составляла 30.6±10.2 ч.

В исследовании с многократным применением невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 मिलीग्राम / मी²/घ) препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином или зидовудином + диданозином у 37 ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 2 महीने पहले 15 वर्षों. Эти пациенты получали невирапин в дозе 120 मिलीग्राम / मी²/сут в течение примерно 4 सप्ताह, а в последующем – मात्रा 120 मिलीग्राम / मी² 2 बार / दिन (пациенты старше 9 वर्षों) или в дозе 200 मिलीग्राम / मी² 2 बार / दिन (пациенты до 9 वर्षों). Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 साल के लिए 2 वर्षों, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина в пересчете на массу тела у детей до 8 лет был примерно в 2 टाइम्स, वयस्कों की तुलना में. टी_1/2 невирапина для всей группы пациентов в целом (после достижения равновесного состояния фармакокинетики) составлял 25.9±9.6 ч. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы T_1/2 невирапина изменялись с возрастом следующим образом: से 2 महीने पहले 1 वर्ष – 32 नहीं, से 1 साल के लिए 4 वर्षों – 21 नहीं, से 4 को 8 वर्षों – 18 नहीं, वरिष्ठ 8 वर्षों – 28 नहीं.

गवाही

— лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции (при монотерапии препаратом Вирамун^® быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса, поэтому Вирамун^® должен всегда применяться в комбинации, कम से कम, с двумя другими антиретровирусными препаратами);

— для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, गर्भवती महिलाओं में, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов. Vyramun^® показан и может применяться у матери в качестве монотерапии в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов, и у ребенка, также в виде однократной дозы, вводимой внутрь после рождения. के लिए, чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, जहाँ, когда это представляется возможным.

खुराक आहार

वयस्क в начальном периоде препарат назначают в дозе 200 मिलीग्राम 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 दिनों (पाया, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 मिलीग्राम 2 раза/сут ежедневно (в комбинации по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами). В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.

आयु वर्ग के बच्चों 2 महीने पहले 8 वर्षों दवा की एक खुराक में निर्धारित है 4 मिलीग्राम / किग्रा शरीर के वजन 1 раз/сут в течение первых 14 दिनों, फिर 7 मिलीग्राम / किग्रा शरीर के वजन 2 बार / दिन. Рекомендуемая доза для बच्चे 8 और पुराने है 4 मिलीग्राम / किग्रा 1 раз/сут в течение первых 14 दिनों, फिर 4 मिलीग्राम / किग्रा 2 बार / दिन.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 मिलीग्राम.

को профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуют однократное назначение Вирамуна^® беременной женщине во время родов (как можно раньше после начала родов) मात्रा 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 मिलीग्राम / किग्रा शरीर के वजन. Если мать приняла Вирамун^® менее чем за 2 प्रसव से पहले घंटे, новорожденному следует ввести первую дозу (2 मिलीग्राम / किग्रा) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 मिलीग्राम / किग्रा) – दौरान 24-72 часов после первой.

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать Вирамун^® ежедневно так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема Вирамуна^® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, incl. исследования функции печени.

मरीजों को, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

मरीजों को, прервавшие прием Вирамуна^® на срок более 7 दिनों, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим дозирования: принимать препарат в дозе 200 मिलीग्राम (में बच्चे – 4 मिलीग्राम / किग्रा / दिन) 1 समय / दिन (начальный период), और फिर 200 मिलीग्राम 2 बार / दिन (में बच्चे – 4 mg/kg, या 7 मिलीग्राम / किग्रा 2 बार / दिन, उम्र के आधार पर).

दुष्प्रभाव

में वयस्क

अधिकांश अक्सर в ходе всех клинических исследований нежелательными явлениями, связанными с терапией Вирамуна^®, были тошнота, fatiguability, बुखार, सिरदर्द, उल्टी, दस्त, боль в животе и миалгии; शायद ही कभी – एनीमिया और न्यूट्रोपेनिया.

में редких случаях у пациентов, получавших Вирамун^® в составе режимов терапии, сообщалось об артралгиях, как единственном нежелательном явлении.

Опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, टॉक्सिक एपिडर्मल नेक्रोलिसिस, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (बुखार, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и симптомами поражения внутренних органов (हैपेटाइटिस, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 सप्ताह के उपचार.

Dermatological प्रतिक्रियाओं

Наиболее частым клиническим признаком токсичности Вирамуна^® является сыпь.

Серьезные или опасные для жизни кожные реакции встречаются примерно в 2%. Они включают синдром Стивенса-Джонсона и, कम अक्सर, टॉक्सिक एपिडर्मल नेक्रोलिसिस, которые возникают чаще всего в течение первых 6 चिकित्सा का सप्ताह. Суммарная частота развития синдрома Стивенса-Джонсона, के अनुसार, полученным у 2861 रोगियों, принимавших невирапин в клинических исследованиях, निर्मित 0.3% (9/2861).

Сыпь возникает изолированно или в составе синдрома гиперчувствительности, характеризующегося общими симптомами (बुखार, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (हैपेटाइटिस, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Сообщалось о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.

Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макуло-папулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (सहित तीव्रग्राहिता, ангионевротический отек и крапивницу). लाल चकत्ते (любой степени выраженности) чаще всего развивается в первые 6 सप्ताह के उपचार.

Побочные реакции со стороны печени

Среди изменений лабораторных показателей наиболее часто наблюдается повышение показателей функции печени, включая АЛТ, अधिनियम, GGT, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего отмечается бессимптомное повышение ГГТ. Сообщалось о случаях желтухи. मरीजों को, получавших невирапин, сообщалось о случаях гепатита, значительной и угрожающей жизни гепатотоксичности, а также фатального фульминантного гепатита. नैदानिक अनुसंधान के अनुसार, риск клинических реакций со стороны печени у пациентов, принимавших Вирамун^®, को 1 году лечения примерно в 2 раза превышал такой риск при применении плацебо. Как в группе, где применялся Вирамун^®, так и в контрольной группе, с наибольшим риском развития реакций со стороны печени ассоциировалось повышение уровня ACT или АЛТ и/или серопозитивность в отношении гепатита В и/или С. Риск развития реакций со стороны печени у пациентов без признаков гепатита В и/или С при лечении Вирамуном^® दौरान 1 года составил менее 2%.

Критическим периодом, который требует тщательного контроля, являются первые 18 सप्ताह के उपचार. Наибольший риск развития реакций со стороны печени отмечается в первые 6 चिकित्सा का सप्ताह. Однако этот риск сохраняется и в последующем, поэтому частый контроль должен продолжаться в ходе всего периода лечения.

Клинический выраженный гепатит может быть изолированным или сопровождаться сыпью и/или общими симптомами.

में बच्चे

Безопасность оценивалась у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 एक दिन पहले 19 वर्षों. Большинство этих пациентов получали Вирамун^® в комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудин + didanosine (2 исследования). В открытом исследовании BI 882 (ACTG 180) пациенты наблюдались в среднем на протяжении 33.9 महीने (से 6.8 महीने पहले 5.3 वर्षों, включая долгосрочную фазу наблюдения в исследовании BI 892). В исследовании ACTG 245 (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) मरीजों को, средний возраст которых составлял 7 वर्षों (से 10 महीने पहले 19 वर्षों), получали комбинированную терапию, incl. Vyramun^® दौरान, कम से कम, 48 недель в дозе 120 मिलीग्राम / मी² 1 раз/сут на протяжении двух недель, а в последующем 120 मिलीग्राम / मी² 2 बार / दिन. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с Вирамуном^®, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. У двух пациентов, получавших в этих исследованиях Вирамун^®, развился синдром Стивенса-Джонсона или синдром, переходный между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. После отмены Вирамун^®а данное осложнение у обоих пациентов проходило.

Безопасность Вирамуна^®, применявшегося однократно в дозе 200 मिलीग्राम (две дозы в одном исследовании) у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в начале родов, а также новорожденным в течение первых 72 जीवन के घंटे (однократное введение суспензии в дозе 2 मिलीग्राम / किग्रा (6 мг в одном исследовании)), оценивалась более чем у 950 пар (мать-ребенок) в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Наблюдение за новорожденными после применения однократной дозы продолжалось от 6 सप्ताह पहले 18 महीने. В этих исследованиях установлена сходная низкая частота нежелательных явлений в группе, где применялся Вирамун^®, и в контрольных группах. Серьезных дерматологических реакций или реакций со стороны печени, которые бы расценивались как связанные с Вирамуном^®, не наблюдалось ни у матерей, ни у новорожденных. इस प्रकार, при лечении препаратом Вирамун^® можно ожидать следующие побочные реакции:

—сыпь (incl. серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза);

—синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (बुखार, artralgii, миалгии и лимфаденопатия), а также одним или несколькими следующими проявлениями (हैपेटाइटिस, eozinofilija, granulocytopenia, дисфункции почек, также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов);

—изменения показателей функции печени (अधिनियम, स्वर्ण, GGT, कुल बिलीरुबिन, shtelochnaya फॉस्फेट);

—желтуха, हैपेटाइटिस (incl. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит);

—тошнота, उल्टी, दस्त, पेट में दर्द;

—головная боль, fatiguability;

—лихорадка, mialgii, artralgii;

—гранулоцитопения, रक्ताल्पता;

—аллергические реакции (तीव्रग्राहिता, वाहिकाशोफ, हीव्स).

मतभेद

— клинически значимая повышенная чувствительностью к невирапину или любому другому компоненту препарата.

Препарат не назначают при серьезных дисфункциях печени или в случае исходного увеличения уровня ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышающего ВГН, जब तक, пока значения АСТ/АЛТ не снизятся (устойчиво) का स्तर करने के लिए, который не превышает ВГН в 5 समय. Вирамун не следует назначать повторно пациентам, у которых ранее в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня ACT или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 समय, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Препарат не следует назначать повторно пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития выраженной сыпи (incl. сопровождавшейся общими симптомами), реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

गर्भावस्था और स्तनपान

Полноценных контролируемых исследований применения Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. Vyramun^® должен применяться при беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность Вирамуна^®, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг массы тела новорожденному в течение 72 ч после рождения.

В соответствии с рекомендацией, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), матери, получающие терапию Вирамуном^®, रोकना आवश्यक है स्तनपान.

चेताते

यह ध्यान में रखा जाना चाहिए, что первые 18 недель лечения Вирамуном^® являются важным периодом, требующим тщательного наблюдения за пациентами с целью своевременного выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (incl. синдрома Стивенса-Джонсона, टॉक्सिक एपिडर्मल नेक्रोलिसिस), выраженного гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатотоксических и дерматологических реакций существует в первые 6 चिकित्सा का सप्ताह. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. В течение начального 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.

मरीजों को, получавших Вирамун^®, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, incl. со смертельным исходом. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 सप्ताह के उपचार. Наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Vyramun^® должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (बुखार, образование пузырей, изменения в полости рта, कंजाक्तिविटिस, चेहरे की सूजन, боли в суставах или мышцах, सामान्य बीमारी), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Vyramun^® должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов (incl. при гепатите, eozinofilii, гранулоцитопении и дисфункции почек) или другими признаками поражения внутренних органов.

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Вирамуна^® является сыпь. При назначении препарата должен использоваться режим дозирования, рекомендуемый для начального периода лечения, टी. पाया, что это уменьшает частоту возникновения сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом Вирамуна^®, возникает в первые 6 चिकित्सा का सप्ताह. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

प्रदर्शित, что одновременное применение преднизона (40 मिलीग्राम / दिन, पहली दौरान 14 дней приема Вирамуна^®) не уменьшает частоту возникновения сыпи, और, सामने, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 चिकित्सा का सप्ताह.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг/сут в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, जाहिरा, больше чем у мужчин, как в случае применения Вирамуна^®, так и терапии, не содержащей Вирамун^®.

रोगी, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (बुखार, образование пузырей, изменения в полости рта, कंजाक्तिविटिस, चेहरे की सूजन, боли в суставах или мышцах, सामान्य बीमारी), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Вирамуна^® у этих пациентов не допускается.

Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Вирамуна^®, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (ACT или АЛТ превышает ВГН более чем в 5 समय), Vyramun^® समाप्त कर दिया जाना चाहिए.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (बुखार, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, Eosinophilia, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

मरीजों को, лечившихся невирапином, отмечались серьезные или угрожающие жизни гепатотоксические реакции, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 सप्ताह के उपचार, в течение которых необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 चिकित्सा का सप्ताह. Повышенный риск нежелательных гепатологических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Вирамуна^® и появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.

О серьезной гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз Вирамуна^® с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, incl. и во время применения режимов, включающих Вирамун^®, отмечается при исходном увеличении уровней ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, महिला, जाहिरा, में 3 गुना ज्यादा, पुरुषों की तुलना में (4.6% की तुलना में 1.5%). Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Вирамуном^®, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. По данным ретроспективного анализа у женщин с числом CD4 клеток более 250 कोशिकाओं / मिमी³, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 गुना ज्यादा, чем у женщин с числом CD4 клеток менее 250 कोशिकाओं / मिमी³ (8.4% की तुलना में 0.9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4 клеток более 400 कोशिकाओं / मिमी³ по сравнению с мужчинами с числом CD4 клеток менее 400 कोशिकाओं / मिमी³ (4.5% की तुलना में 0.7%).

При использовании Вирамуна^® сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Вирамуна^®. Бессимптомное повышение ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 सप्ताह के उपचार. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Вирамуном^®. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным симптомам гепатита как анорексия, मतली, पीलिया, bilirubinemija, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться более часто во время регулярных клинических визитов. Vyramun^® не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (जब तक, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если ACT или АЛТ превышают более чем в 5 раз ВГН в ходе лечения, Vyramun^® должен быть немедленно отменен. Если уровни ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Вирамуна^® может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической ситуации. Повторное назначение Вирамуна^® должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, एक प्रारंभिक खुराक पर 200 मिलीग्राम / दिन (दौरान 14 दिनों), с последующим ее повышением до 400 मिलीग्राम / दिन. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, मतली, उल्टी, पीलिया, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Vyramun^® не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

В случае применения Вирамуна^® в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая невропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании Вирамуна^® अन्य दवाओं के साथ संयोजन में; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

मरीजों को, получающих Вирамун^® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности Вирамуна^® уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.

के बावजूद, что способность Вирамуна^® предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (महिला, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (जहां संभव).

Vyramun^® интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении Вирамуна^® пациентам с умеренной дисфункцией печени. Vyramun^® не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени.

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, दिखाया, что вспомогательная терапия Вирамуном^® с добавлением дозы, अवयव 200 मिलीग्राम, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс Вирамуна^®. इस प्रकार, у пациентов с КК более 20 мл/мин изменений дозирования Вирамуна^® आवश्यक नहीं.

महिला, принимающим Вирамун^®, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, т.к.невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме.

इसके अलावा, в случае применения во время терапии Вирамуном^® пероральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль терапевтического эффекта гормонального лечения.

Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулеза у пациентов, получающих терапию невирапином, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.

क्षमता पर प्रभाव वाहनों और प्रबंधन तंत्र ड्राइव करने के लिए

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к управлению автомобилем и машинным оборудованием не проводилось.

ओवरडोज

लक्षण: имеются сообщения о случаях передозировки при применении Вирамуна^® प्रतिदिन की खुराक 800-6000 мг с продолжительностью лечения до 15 दिनों. У пациентов отмечались отеки, uzlovataya эritema, fatiguability, बुखार, सिरदर्द, अनिद्रा, मतली, फेफड़ों में घुसपैठ, लाल चकत्ते, चक्कर आना, उल्टी, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.

इलाज: दवा का निष्कासन. Антидот неизвестен.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

प्रदर्शित, что Вирамун^® способен индуцировать изоферменты CYP3A и CYP2B, в результате возможно уменьшение концентраций в плазме крови препаратов, применяющихся в составе комбинированной терапии, которые активно метаболизируются с их помощью. Поэтому при одновременном назначении с Вирамуном^® तैयारियाँ, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B, может потребоваться коррекция их дозы.

Аналоги нуклеозидов

Не установлено клинически значимого взаимодействия между Вирамуном^® и аналогами нуклеозидов (zidovudine, didanosine, зальцитабин), поэтому не требуется изменения режима дозирования при одновременном назначении Вирамуна^® с этими препаратами. В ходе анализа данных о применении зидовудина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=11), получавших невирапин (400 मिलीग्राम / दिन) в комбинации с зидовудином (100-200 मिलीग्राम 3 बार / दिन), पाया, что невирапин приводил к недостоверному снижению (पर 28%) AUC зидовудина и недостоверному снижению (पर 30%) से_{मैक्स} Zidovudine, при этом отмечалась значительная вариабельность обоих параметров. Метод парного сравнения данных показал, что зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании установлено, что невирапин не оказывал влияния на фармакокинетику (संतुलन में) didanosine (एन = 18) или зальцитабина (n=6). Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (एन = 22), у которых применялся Вирамун^®, Nelfinavir (750 मिलीग्राम 3 बार / दिन) и ставудин (30-40 मिलीग्राम 2 बार / दिन), показали отсутствие статистически значимых изменений AUC или С_{मैक्स} ставудина. इसके अलावा, в популяционном фармакокинетическом исследовании 90 रोगियों, которым ламивудин назначался совместно с Вирамуном^® или плацебо, было установлено отсутствие изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия Вирамуна^® на клиренс ламивудина.

Ненуклеозидные аналоги

Результаты клинического исследования (एन = 23) दिखाया, что показатели фармакокинетики (संतुलन में) невирапина не изменялись при одновременном применении эфавиренза. Однако концентрация эфавиренза в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. AUC эфавиренза уменьшилась на 28%, और सी_मिनट – पर 32%. При одновременном применении невирапина и эфавиренза может потребоваться увеличение дозы последнего до 800 मिलीग्राम (1 समय / दिन).

Protease inhibitors

В указанных ниже исследованиях Вирамун^® применялся в дозе 200 मिलीग्राम 1 раз/сут в течение двух недель, и в дозе 200 मिलीग्राम 2 बार / दिन – दौरान 14 или большего числа последующих дней.

Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (एन = 23), получавших невирапин и саквинавир (600 मिलीग्राम 3 बार / दिन), दिखाया, что одновременное применение этих препаратов приводило к уменьшению средней величины AUC саквинавира на 38% и не влияло достоверно на уровни невирапина в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, но не исключается, что может требоваться увеличение дозы саквинавира. एक अन्य अध्ययन में (n=20) оценивалось применение саквинавира совместно с ритонавиром (100 मिलीग्राम). Все пациенты одновременно получали невирапин. Это исследование показало, что комбинация саквинавира и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое.

В случае совместного применения Вирамуна^® с ритонавиром коррекция режима дозирования не требуется. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=25), принимавших невирапин и ритонавир (600 मिलीग्राम 2 раза/сут с использованием режима постепенного наращивания дозы), показали отсутствие достоверных изменений концентраций ритонавира или невирапина в плазме.

При проведении клинических испытаний, во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали Вирамун^® и индинавир (800 मिलीग्राम हर 8 नहीं), показано уменьшение AUC индинавира в среднем на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. Каких-либо определенных клинических выводов в отношении потенциального взаимного влияния одновременно применяющихся невирапина и индинавира сделано не было. В случае применения индинавира совместно с невирапином в дозе 200 मिलीग्राम 2 раза/сут следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 मिलीग्राम (प्रत्येक 8 नहीं). Однако в настоящее время нет сложившегося мнения о том, что кратковременное или долгосрочное противовирусное действие индинавира в дозе 1000 मिलीग्राम (प्रत्येक 8 नहीं), применяющегося вместе с невирапином в дозе 200 मिलीग्राम 2 बार / दिन, будет отличаться от эффекта индинавира в дозе 800 मिलीग्राम (प्रत्येक 8 नहीं) и невирапина в дозе 200 मिलीग्राम 2 बार / दिन.

Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (एन = 23), принимавших Вирамун^® и нелфинавир (750 मिलीग्राम 3 बार / दिन), показали отсутствие статистически достоверных изменений фармакокинетики нелфинавира после добавления Вирамуна^®. Концентрация Вирамуна^®, जाहिरा, также не изменялась. Однако в отношении главного метаболита нелфинавира (М8), который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC на 62%, से_{मैक्स} पर 59% и सी_मिनट पर 66%. Адекватная (в отношении безопасности и эффективности) доза нелфинавира для применения в комбинации с невирапином пока не установлена.

Nevirapine, использовавшийся в комбинации с лопинавиром/ритонавиром в дозах 400/100 मिलीग्राम 2 बार / दिन, приводил к уменьшению средних величин AUC лопинавира на 27% и уменьшению С_{मैक्स} और सी_मिनट पर 22% और 55%, क्रमश:. Для использования в комбинации с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 मिलीग्राम 2 बार / दिन (прием во время еды). Результаты фармакокинетического исследования у детей показали, что концентрации лопинавира при его совместном применении с невирапином снижаются. При использовании в комбинации с невирапином (जहाँ, когда существует клиническое подозрение, основанное на результатах предшествующего лечения или лабораторных данных) следует рассматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира (की उम्र के बीच बच्चों में 6 महीने पहले 12 वर्षों) को 13/3.25 мг/кг у детей с массой тела от 7 को 15 किलोग्राम, को 11/2.75 мг/кг у детей с массой тела от 15 को 45 кг и до максимальной дозы, अवयव 533/133 मिलीग्राम, у детей с массой тела более 45 किलोग्राम; स्वागत 2 बार / दिन. При использовании невирапина с любыми ингибиторами протеазы особых опасений в отношении безопасности не возникало.

Antifungals

Применение невирапина (200 मिलीग्राम 2 बार / दिन) совместно с кетоконазолом (400 मिलीग्राम 1 समय / दिन) приводило к значимому уменьшению медианы AUC кетоконазола на 63% и снижению медианы С_{मैक्स} кетоконазола на 40%. В том же исследовании было установлено, что кетоконазол приводил к увеличению на 15-28% концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять совместно.

Воздействие невирапина на фармакокинетику итраконазола неизвестно.

Одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100% (по сравнению с ранее проводившимся исследованием, где невирапин использовался в качестве монотерапии). В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегося риском повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Клинически значимого влияния невирапина на флуконазол не отмечалось.

Antykoahulyantы

Наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия в случае совместного применения этих препаратов концентрация варфарина в плазме может изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Индукторы изоферментов CYP

В открытом исследовании (n=14) при изучении влияния Вирамуна^® на фармакокинетику (संतुलन में) рифампицина показано отсутствие значимых изменений С_{मैक्स} и AUC рифампицина. सामने, рифампицин существенно уменьшал AUC (पर 58%), से_{मैक्स} (पर 50%) और सी_मिनट (पर 68%) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.

При одновременном назначении Вирамуна^® मात्रा 200 मिलीग्राम 2 раза/сут и рифабутина в дозе 300 मिलीग्राम 4 बार / दिन (या 150 मिलीग्राम 4 раза/сут вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12% и уменьшение медианы С_मिनट рифабутина на 3%) и к значимому увеличению медианы С_{मैक्स} पर 20%. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, स्थापित नहीं हे. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов. У некоторых пациентов выявлено значительное повышение концентраций рифабутина, что может подвергать их более высокому риску токсичности. В том же исследовании показано, что применение рифабутина приводило к явному и достоверному увеличению системного клиренса невирапина (पर 9% नियंत्रण की तुलना में). बहरहाल, ни одно из этих изменений срединных величин не было признано клинически существенным.

При одновременном назначении Вирамуна^® और तैयारी, सेंट जॉन पौधा युक्त, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к Вирамуну^®. Поэтому не рекомендуется назначать одновременно данную комбинацию.

Ингибиторы изоферментов CYP

Результаты изучения взаимодействия невирапина и кларитромицина (एन = 18) दिखाया, что происходит существенное уменьшение AUC (पर 30%), सी_{मैक्स} (पर 21%) и सी_मिनट (पर 46%) क्लेरीथ्रोमाइसिन, но одновременно достоверное увеличение AUC (पर 58%) और सी_{मैक्स} (पर 62%) его активного метаболита, 14-ОН кларитромицина. Отмечалось достоверное увеличение C_मिनट (पर 28%) невирапина и недостоверное увеличение его AUC (पर 26%) और सी_{मैक्स} (पर 24%). Эти данные позволяют предположить, что при одновременном применении этих препаратов какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата, टी. активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.

В ходе субпопуляционного анализа, проведенного у пациентов, получавших Вирамун^® नैदानिक अध्ययन में, पता चलता है, что базальные концентрации невирапина в плазме (संतुलन में) были повышены у пациентов, принимавших циметидин.

गर्भनिरोधक गोली

Nevirapine (200 मिलीग्राम 2 बार / दिन) был применен одновременно с противозачаточным препаратом, содержащим этинилэстрадиол и норэтидрон. По сравнению с концентрациями в плазме, установленными до применения невирапина, медиана AUC 17α-этинилэстрадиола через 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (पर 29%). Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции и T_1/2 एथीनील एस्ट्रॉडिऑल. Установлено значимое снижение (पर 18%) медианы AUC норэтидрона (при отсутствии изменений средних величин времени циркуляции или T_1/2). Степень этих изменений может указывать на необходимость коррекции дозы перорального контрацептива в случае его применения не в целях контрацепции, а по другим показаниям (जैसे, для лечения эндометриоза), если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникает риск неэффективной контрацепции. Поэтому рекомендуется использование других методов контрацепции (जैसे, барьерных). В случае использования у пациентов, получающих невирапин, пероральных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходим контроль их терапевтического эффекта.

अन्य इंटरैक्शन

В исследовании in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, rifabutin, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.

इस पर ध्यान देना चाहिए, что концентрация некоторых других веществ, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B, при назначении их совместно с Вирамуном^®, может быть снижена.

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать его концентрацию в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. मरीजों को, получавших одновременно метадон и Вирамун^®, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

फार्मेसियों की आपूर्ति की शर्तें

दवा पर्ची के तहत जारी की है.

शर्तें और शर्तों

दवा एक तापमान में कोई अधिक से अधिक 30 डिग्री सेल्सियस पर संग्रहित किया जाना चाहिए. जीवनावधि – 3 वर्ष. Препарат должен быть использован в течение 2 мес с момента вскрытия флакона.