Tacrolimus (जब एथलीट D11AX14)

505 9 मिनट पढ़ें

जब एथलीट:
D11AX14

औषधीय कार्रवाई

Tacrolimus साइटोसोलिक प्रोटीन को बांधता (FKBP12), दवा के intracellular संचय के लिए जिम्मेदार. जटिल 'विशिष्ट FKVR12-Tacrolimus और प्रतिस्पर्धी calcineurin रोकता के साथ सूचना का आदान प्रदान इसकी, जो टी-सेल संकेत पारगमन मार्ग की एक कैल्शियम पर निर्भर निषेध की ओर जाता है और लिम्फोकाइन जीनों के एक असतत समूह के प्रतिलेखन को रोकने के. साइटोटोक्सिक लिम्फोसाइटों के गठन को दबा, कि, मुख्य रूप से, भ्रष्टाचार अस्वीकृति के लिए जिम्मेदार हैं, टी सेल सक्रियण कम कर देता है, निर्भर टी सहायक सेल प्रसार, lymphokines के रूप में अच्छी तरह के रूप में गठन (इस तरह के इंटरल्यूकिन -2 के रूप में, और 3 और गामा इंटरफेरॉन), आईएल -2 रिसेप्टर की अभिव्यक्ति.

फार्माकोकाइनेटिक्स

यह ऊपरी सैनिक से मुख्य रूप से अवशोषित. मध्यम-वसा की घूस की दर और अवशोषण की हद तक कम कर देता है, नीलामी से कम कर देता है 27% и Cmax на 50%, TSmax में बढ़ जाती है 173%. पित्त अवशोषण को प्रभावित नहीं करता. TCmax - 1-3. कुछ रोगियों में, दवा एक लंबी अवधि में लगातार अवशोषित कर लेता है, एक अपेक्षाकृत सपाट अवशोषण प्रोफ़ाइल तक पहुँचने. TCSS - 3 मौखिक प्रशासन के बाद दिन 0,3 लीवर प्रत्यारोपण के रोगियों के लिए मिलीग्राम / किग्रा / दिन. रक्त में नीलामी और Cmin के बीच एक मजबूत संबंध है जब सीएसएस. मैं / हे प्रशासन के बाद वितरण biphasic है. एरिथ्रोसाइट्स के लिए एक बड़ी हद तक बाध्य करने के लिए. पूरे रक्त प्लाज्मा एकाग्रता के वितरण के अनुपात - 20:1. संपर्क प्रोटीन - 98,8% (मुख्य रूप से सीरम albumin और अल्फा-1-एसिड ग्लाइकोप्रोटीन). व्यापक रूप से शरीर में वितरित. प्लाज्मा में वितरण की मात्रा - 1300 एल, पूरे रक्त में - 47,6 एल. कुल निकासी (पूरे रक्त में सांद्रता में) - औसत 2,25 एल /; गुर्दे और जिगर प्रत्यारोपण के साथ वयस्क रोगियों - 4,1 एल / एच 6,7 क्रमश: एल / घंटा,. कुल निकासी में लीवर प्रत्यारोपण के साथ बच्चे 2 गुना ज्यादा, वयस्क जिगर प्रत्यारोपण के रोगियों में से. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 चयापचयों, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 नहीं; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 और वह 12,4 एच, क्रमशः, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 नहीं. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% मूत्र में उत्सर्जित. कम 1% अपरिवर्तित उत्सर्जित.

गवाही

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, गुर्दे और दिल, incl. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

मतभेद

अतिसंवेदनशीलता (incl. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

खुराक आहार

Внутрь и в/в. खुराक व्यक्तिगत रूप से उठाया, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

अंदर: суточную дозу разделяют на 2 प्रवेश (सुबह और शाम में). कैप्सूल तुरंत ब्लिस्टर पैकेज से हटाने के बाद लिया जाना चाहिए, उपवास या 1 घंटे पहले या 2-3 घंटे के घूस के बाद, पूरा निगलना, कुछ तरल के साथ (अधिमानतः पानी) या यदि आवश्यक हो तो कैप्सूल की सामग्री पानी में भंग किया जा सकता है और एक nasogastric ट्यूब के माध्यम से प्रशासित.

यह विमान में प्रवेश करने की सिफारिश नहीं है! केवल स्पष्ट और बेरंग समाधान का उपयोग. बी / ड्रिप (5 मिलीग्राम / एमएल पतला 5% या डेक्सट्रोज 0,9% NaCl समाधान). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

भुना हुआ प्रत्यारोपण

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ऑपरेशन के बाद घंटे. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 नहीं. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 मिलीग्राम / किग्रा / दिन. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 के लिए मिलीग्राम / किग्रा / दिन 24 नहीं.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

गुर्दा प्रत्यारोपण

Первичная иммуносупрессия у взрослых: रोगियों, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 मिलीग्राम / किग्रा / दिन. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ऑपरेशन के बाद घंटे.

मरीजों को, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 मिलीग्राम / किग्रा / दिन. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 नहीं.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 मिलीग्राम / किग्रा. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 मिलीग्राम / किग्रा / दिन.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. खुराक व्यक्तिगत रूप से उठाया, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 मिलीग्राम / किग्रा / दिन. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 के लिए मिलीग्राम / किग्रा / दिन 24 नहीं.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, लेकिन, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (incl. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (वयस्कों और बच्चों में).

दुष्प्रभाव

अक्सर (अधिक 1/10); अक्सर (अधिक 1/100 कम 1/10); не часто (अधिक 1/1000 कम 1/100); शायद ही कभी (अधिक 1/10000 कम 1/1000); शायद ही कभी (कम 1/10000, incl. अलग मामलों).

सीसीसी से: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, क्षिप्रहृदयता, अतालता, चालन संबंधी विकार, thromboembolism, išemiâ, गण्डमाला, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, रोधगलितांश, СН, झटका, myocardial अतिवृद्धि, हृदय गति रुकना.

पाचन तंत्र से: очень часто — диарея, मतली, उल्टी; часто — нарушение функции ЖКТ (incl. अपच), повышение активности «печеночных» ферментов, पेट में दर्द, कब्ज, वजन में परिवर्तन, भूख विकारों, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, पीलिया, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, इलेयुस, gepatotoksichnostь, अग्नाशयशोथ; редко — печеночная недостаточность.

Hematopoiesis की ओर से: часто — анемия, leukopenia, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, gemorragija, leukocytosis, रक्त जमावट विकारों; не часто — угнетение гемопоэза, incl. pancytopenia, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (incl. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, वृक्कीय विफलता; не часто — протеинурия.

चयापचय: очень часто — гипергликемия, hyperkalemia, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, हाइपरलिपिडीमिया, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperuricemia, hypocalcemia, एसिडोसिस, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, повышение амилазы, gipoglikemiâ.

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: часто — судороги; не часто — миастения, गठिया.

तंत्रिका तंत्र और संवेदी अंगों से: очень часто — тремор, सिरदर्द, अनिद्रा; часто — дизестезия (incl. paraesthesia), दृष्टि हानि, भ्रम की स्थिति, मंदी, चक्कर आना, उत्तेजना, न्युरोपटी, आक्षेप, गतिभंग, मनोविकृति, चिंता, घबराहट, सो अशांति, चेतना की अशांति, भावात्मक दायित्व, मतिभ्रम, बहरापन, aphronia, मस्तिष्क विकृति; не часто — повышение внутричерепного давления, नेत्र रोगों, भूलने की बीमारी, मोतियाबिंद, भाषण विकारों, पक्षाघात, अचेतन अवस्था, बहरापन; очень редко — слепота.

श्वसन प्रणाली: часто — нарушение дыхания (incl. सांस लेने में तकलीफ), फुफ्फुस बहाव; не часто — ателектаз легких, bronchospasm.

त्वचा के लिए: часто — зуд, खालित्य, लाल चकत्ते, पसीना, मुँहासे, photosensitivity; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

अन्य: очень часто — локализованная боль (incl. जोड़ों का दर्द); часто — жар, पेरिफेरल इडिमा, शक्तिहीनता, पेशाब का उल्लंघन; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Новообразования: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, incl. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические и анафилактические реакции

Развитие вирусных, बैक्टीरियल, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, मुख्य रूप से, बच्चे. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, धमनी का उच्च रक्तचाप, нарушение функции почек или печени, संक्रमण, gipergidratatsiya, सूजन.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

ओवरडोज. लक्षण: स्पंदन, सिरदर्द, मतली, उल्टी, संक्रमण, हीव्स, सुस्ती, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, वृद्धि की एएलटी.

इलाज: रोगसूचक; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (सक्रिय कार्बन). कोई विशिष्ट मारक. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

चेताते

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 एनजी / एमएल.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. अत, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, सिवाय, भ्रूण के लिए संभावित जोखिम outweighs मां के लिए लाभ का इरादा है जब. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, ईसीजी, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, इलेक्ट्रोलाइट्स (особенно K+), जिगर और गुर्दे समारोह, पूर्ण रक्त गणना, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, कौन, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

टैक्रोलिमस पीवीसी के साथ असंगत है (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, सीरिंज, назогастральные зонды и др. उपकरणों, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, मनोप्रेरणा प्रतिक्रियाओं के उच्च एकाग्रता और गति की आवश्यकता होती है (incl. ड्राइव).

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, CYP3A4 метаболизирующихся (incl. kortizon, टेस्टोस्टेरोन).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (incl. एनएसएआईडी, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (incl. aminoglikozidy, जाइरेज़ इनहिबिटर, vancomycin, सह trimoxazole, एनएसएआईडी, ganciclovir, acyclovir) повышает риск развития нейро- और nephrotoxicity.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (incl. amilorid, triamterene, स्पैरोनोलाक्टोंन).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): ketoconazole, флюконазол, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, nifedipine, nikardipin, इरीथ्रोमाइसीन, क्लेरीथ्रोमाइसिन, dzhozamitsin, एचआईवी protease inhibitors, Danazol, एथीनील एस्ट्रॉडिऑल, omeprazole, BMKK (incl. diltiazem), nefazodon, अंगूर का रस.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): रिफाम्पिसिन, फ़िनाइटोइन, phenobarbital, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: bromocriptine, kortizon, dapsone, ergotamin, जेस्टोडीन, lidokain, मेफेनिटोइन, mikonazol, midazolam, नीलवाडिपिन, порэтидрон, quinidine, टेमोक्सीफेन, oleandomiцin, verapamil.

Индуцируют метаболизм такролимуса: कार्बमेज़पाइन, metamizole, Isoniazid.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. पीएम, изменяющими pH раствора (incl. ацикловир и ганцикловир), टी. в щелочной среде такролимус не стабилен.

व्लादिमीर एंड्रीविच डिडेनको

505 9 मिनट पढ़ें