Rituximab

जब एथलीट:
L01XC02

Rituximab – विशेषता

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G₁ (आईजीजी₁ каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 एनएम. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

Rituximab – औषधीय कार्रवाई

अर्बुदरोधी.

Rituximab – आवेदन

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) वयस्क.

Rituximab – मतभेद

Rituximab – प्रतिबंध लागू

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 सेमी), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, हृदय रोग (गण्डमाला, अतालता), न्यूट्रोपेनिया (कम 1500 कोशिकाओं /), थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (कम 75000 कोशिकाओं /), बचपन (बच्चों में सुरक्षा और प्रभावशीलता स्थापित नहीं किया गया है).

Rituximab – गर्भावस्था और स्तनपान

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, अज्ञात. ज्ञात, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

श्रेणी कार्यों एफडीए में परिणाम - सी. (पशुओं में प्रजनन के अध्ययन भ्रूण पर प्रतिकूल प्रभाव से पता चला है, और गर्भवती महिलाओं में पर्याप्त और अच्छी तरह से नियंत्रित अध्ययनों से आयोजित नहीं किया है, हालांकि, संभावित लाभ, गर्भवती में दवाओं के साथ जुड़े, इसके प्रयोग का औचित्य साबित हो सकता है, संभावित जोखिम के बावजूद।)

अज्ञात, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.

Rituximab – दुष्प्रभाव

Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम, रोधगलन, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. के बारे में 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (सेमी. "Инфузионные реакции» и«Меры предосторожности»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (सेमी. "Осложнения со стороны почек» и«Меры предосторожности»).

Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (एक्यूट रीनल फ़ेल्योर, hyperkalemia, hypocalcemia, hyperuricemia, гиперфосфатаземия), в течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (सेमी. Синдром лизиса опухоли), और रोगियों में, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.

Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи . Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (सेमी. सावधानियां). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), स्टीवेंस-जॉनसन सिंड्रोम, лихеноидный дерматит, везикулобуллезный дерматит, टॉक्सिक एपिडर्मल नेक्रोलिसिस. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 को 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).

Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं, हृदय संबंधी अतालता, stenokardiю, किडनी खराब. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.

Монотерапия ритуксимабом

तालिका में 1 представлены данные о побочных эффектах, रोगियों में मनाया, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 मिलीग्राम / मी² 1 एक सप्ताह के लिए एक बार 4 सप्ताह. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ≥10 см) और 60 रोगियों, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (टी. разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, कि नैदानिक परीक्षणों में प्रबल. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.

В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.

दुष्प्रभाव, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом

जोखिम, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. परिचय 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 और 4 степени тяжести до 70% (की तुलना में 57% при введении 4 खुराक). प्रतिकूल प्रतिक्रिया की आवृत्ति 3 और 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 और 57% क्रमश:).

У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 सेमी (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, रक्ताल्पता, दमा, gipotenziya, न्यूट्रोपेनिया.

Инфузионные реакции (सेमी. भी Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, खुजली, वाहिकाशोफ, शक्तिहीनता, gipotenziya, सिरदर्द, bronchospasm, раздражение в горле, नासाशोथ, हीव्स, लाल चकत्ते, उल्टी, मांसलता में पीड़ा, चक्कर आना, उच्च रक्तचाप. आमतौर पर, эти реакции возникают в пределах 30–120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (incl. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 रोगियों, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) या 8 (N=37) सप्ताह, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: को 30% (4-я инфузия) और 14% (8-я инфузия).

Инфекционные осложнения . Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70–80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 दिनों (से रेंज 1 को 588 दिनों). Частота инфекций составила 31%: 19% — бактериальные инфекции, 10% — вирусные, 1% - फफूंद, 6% — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, टी. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% रोगियों.

Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, में 48% случаев развивалась цитопения, incl. lymphopenia (40%), न्यूट्रोपेनिया (6%), leukopenia (4%), रक्ताल्पता (3%), थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 दिनों (से रेंज 1 को 588 दिनों), нейтропении — 13 दिनों (से रेंज 2 को 116 दिनों). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) और 2 случая гемолитической анемии.

इसके अलावा, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.

Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.

Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. मरीजों को, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.

Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 रोगियों (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: बढ़ी हुई खांसी, नासाशोथ, bronchospasm, दमा, साइनसाइटिस. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.

Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагносцирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.

Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.

Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.

Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% और अधिक 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, एनोरेक्सिया, गठिया, कंजाक्तिविटिस, मंदी, अपच, स्वर्ग, giperkineziya, उच्च रक्तचाप, gipesteziya, gipoglikemiâ, इंजेक्शन स्थल पर दर्द, अनिद्रा, lacrimation का उल्लंघन, अस्वस्थता, चिड़चिड़ापन, न्युरैटिस, न्युरोपटी, paraesthesia, तंद्रा, सिर का चक्कर, कम वजन.

Rituximab – सहयोग

При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

При назначении с циклофосфамидом, डॉक्सोरूबिसिन, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. पीएम, अस्थि-सेरेब्रल रक्त निराशाजनक, myelosuppression के खतरे को बढ़ा.

Rituximab – ओवरडोज

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 मिलीग्राम / मी² पढ़ाई नहीं की.

Dosing और प्रशासन

बी /. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (पैकेट) стерильным, pyrogen मुक्त 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 मिलीग्राम / मी² शरीर की सतह 1 एक सप्ताह के लिए एक बार 4 सूर्य; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 एम (максимальная скорость 400 mg/एच); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 mg/एच).

Rituximab – सावधानियां

Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30–60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) माध्यम, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм²) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, incl. мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, इलेक्ट्रोलाइट गड़बड़ी का सुधार, डायलिसिस). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм³ в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (कम 1500 कोशिकाओं 1 एल) и тромбоцитопенией (कम 75000 कोशिकाओं 1 एल); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.

Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.