NORVIR

सक्रिय सामग्री: Ritonavir
जब एथलीट: J05AE03
CCF: Viricide, एचआईवी के खिलाफ सक्रिय
आईसीडी 10 कोड (गवाही): B24
जब सीएसएफ: 09.01.04.02
निर्माता: Abbott प्रयोगशालाओं लिमिटेड. (ग्रेट ब्रिटेन)

दवा फार्म, संरचना और पैकेजिंग

नरम कैप्सूल जेलाटीन, सफेद, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” और “डी एस”; कैप्सूल की सामग्री – прозрачная жидкость.

Excipients: इथेनॉल, butylhydroksytoluol, ओलिक एसिड, polioksil 35 касторового масла, पानी.

खोल कैप्सूल की रचना: जेलाटीन, सोर्बिटोल (содержит безводный сорбитол и маннитол), ग्लिसरॉल, शुद्ध पानी, रंजातु डाइऑक्साइड, триглицериды среднецепочные, लेसितिण, чернила черные.

84 पीसी. – प्लास्टिक की बोतलें (1) – गत्ता पैक.
84 पीसी. – प्लास्टिक की बोतलें (4) – गत्ता पैक.

औषधीय कार्रवाई

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 को 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, बात हे. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) और 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) और 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. यह पाया गया है, что наличие мутации 82 ज़रूरी, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. अज्ञात, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 से 5 रोगियों, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

फार्माकोकाइनेटिक्स

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_{मैक्स} प्लाज्मा.

अवशोषण

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 और 1000 मिलीग्राम, AUC составляла от 3.92 को 123 мкг×ч/мл соответственно, सी_{मैक्स} была в пределах от 0.416 को 12.7 यूजी / मिलीलीटर. टी_{मैक्स} लगभग 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. गुर्दे की निकासी है <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). यह पाया गया है, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, शायद, из-за индукции ферментов, लेकिन, стабилизировалась к окончанию двух недель.

सी_एसएस в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 मिलीग्राम 2 раза/сут достигается к концу 2 सप्ताह की, While (C)_{मैक्स} и остаточная концентрация в плазме (सी_trоugh) क्रमशः हैं 11.2 यूजी / मिलीलीटर 3.7 यूजी / मिलीलीटर. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, ले जा रही है 600 मिलीग्राम 2 बार / दिन, औसत, है 8.8 ± 3.2 एल /.

Клинически значимой разницы AUC и C_{मैक्स} у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

वितरण

Кажущийся में_घ ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 मिलीग्राम. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 यूजी / मिलीलीटर.

चयापचय

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

कटौती

Выведение ритонавира происходит, मुख्य रूप से, मल के साथ – के बारे में 86%. टी_1/2 Ritonavir 3-5 नहीं.

विशेष नैदानिक ​​स्थितियों में फार्माकोकाइनेटिक्स

में आयु वर्ग के बच्चों 14 वर्षों равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 मिलीग्राम / मी² को 400 मिलीग्राम / मी² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 गुना ज्यादा, वयस्कों की तुलना में. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 मिलीग्राम / मी² को 400 मिलीग्राम / मी² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, ले जा रही है 600 मिलीग्राम (के बारे में 330 मिलीग्राम / मी²) 2 बार / दिन.

में बुजुर्ग रोगी фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у गुर्दे की कमी के साथ रोगियों. लेकिन, поскольку ритонавир активно связывается с белком, संभावना नहीं, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

में пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени सुधार खुराक की आवश्यकता नहीं है, поскольку действие ритонавира в дозе 400 रसीद मिलीग्राम पर 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 मिलीग्राम 2 बार / दिन. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

गवाही

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 वर्षों.

खुराक आहार

Препарат следует принимать внутрь во время приема пищи.

में वयस्क की सिफारिश की खुराक है 600 मिलीग्राम (6 टोपियां।) 2 बार / दिन. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 मिलीग्राम 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 मिलीग्राम 2 बार अप करने के लिए प्रति दिन 600 मिलीग्राम 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 मिलीग्राम 2 раза/сут более 3 दिनों.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, paresthesia), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, सीमित. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 मिलीग्राम 2 बार / दिन.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 मिलीग्राम 2 बार / दिन, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 मिलीग्राम 2 बार अप करने के लिए प्रति दिन 400 मिलीग्राम 2 बार / दिन.

में बड़े बच्चे 3 वर्षों следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

सिफारिश की खुराक है 350-400 मिलीग्राम / मी² 2 раза/сут и не должна превышать 600 मिलीग्राम / मी² 2 बार / दिन. प्रारंभिक खुराक है 250 मिलीग्राम / मी², далее дозу увеличивают на 50 मिलीग्राम / मी² 2 अंतराल पर बार / दिन 2-3 दिन.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Площадь поверхности тела (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (एम²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у के भीतर बच्चे 3 वर्षों स्थापित नहीं हे.

में बुजुर्ग रोगी सुधार खुराक की आवश्यकता नहीं है.

दुष्प्रभाव

Наиболее часто у वयस्क пациентов наблюдались астения, जठरांत्र (मतली, दस्त, उल्टी, एनोरेक्सिया, पेट में दर्द, स्वाद अशांति) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

दुष्प्रभाव, наблюдавшиеся более, чем у 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

मध्य और परिधीय तंत्रिका तंत्र से: चिंता, अनिद्रा, चक्कर आना, सिरदर्द, hyperesthesia, paresthesia, तंद्रा.

श्वसन प्रणाली: बढ़ी हुई खांसी, अन्न-नलिका का रोग.

पाचन तंत्र से: शुष्क मुँह, अपच, डकार, पेट फूलना, изъязвления полости рта.

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: मांसलता में पीड़ा.

चयापचय: हाइपरलिपिडीमिया, वजन घटना.

Dermatological प्रतिक्रियाओं: maculo-दानेदार दाने, खुजली, त्वचा के लाल चकत्ते, पसीना.

अन्य: बुखार, दर्द, शक्तिहीनता.

दुष्प्रभाव, наблюдавшиеся менее, чем у 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

मध्य और परिधीय तंत्रिका तंत्र से: सो अशांति, भूलने की बीमारी, afazija, गतिभंग, आक्षेप, dystaxia, नसों का दर्द, периферическая и сенсорная невропатия, पक्षाघात, ageusia, स्पंदन, दृश्य क्षेत्रों का उल्लंघन, गंध विकार, चिंता, भ्रम की स्थिति, मंदी, भावनात्मक असंतुलन, उत्साह, मतिभ्रम, घबराहट, личностные расстройства, аномалии мышления.

हृदय प्रणाली: धकधकी, पतन, gemorragii, हाइपोटेंशन, माइग्रेन, периферические сосудистые нарушения, ऑर्थोस्टैटिक हाइपोटेंशन, क्षिप्रहृदयता, रोधगलन, सीने में दर्द.

श्वसन प्रणाली: bronchospasm, दमा, nosebleeds, Ikotech, gipoventilatia, मध्य निमोनिया, поражения легких, नासाशोथ.

पाचन तंत्र से: कुर्सी का उल्लंघन, диарея с кровью, सृक्कशोथ, कोलिटिस, कब्ज, निगरणकष्ट, ग्रासनलीशोथ, जठरशोथ, आंत्रशोथ, जठरांत्रिय विकार, जठरांत्र रक्तस्राव, मसूड़े की सूजन, ileitis, मौखिक mucosa के कैंडिडिआसिस, अग्नाशयशोथ, периодонтальные абсцессы, ऐंठन, प्यास, kholangit, हैपेटाइटिस, gepatomegaliya, जिगर, यकृत विफलता.

मूत्र प्रणाली से: dizurija, रक्तमेह, गुर्दे में पथरी, गुर्दा क्षेत्र में दर्द, निशामेह, बहुमूत्रता, वृक्कगोणिकाशोध, uretrit, वृद्धि हुई पेशाब, मूत्र प्रतिधारण, वृक्कीय विफलता.

इन्द्रियों से: दृष्टि हानि, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, व्दिदृष्टिता, कष्टप्रद आँखें, воспаление радужной оболочки глаза, प्रकाश की असहनीयता, यूवाइटिस, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; कान में दर्द, सुनवाई के विकार, повышенное образование ушной серы, कान में शोर, चक्कर आना.

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: जोड़ों का दर्द, जोड़बंदी, पीठ में दर्द, суставные нарушения, मांसपेशियों की ऐंठन (आक्षेप), मांसपेशियों में कमजोरी, Myositis, असहनीय आदमी, गर्दन की मांसपेशियों की जकड़न, судорожные подергивания (टीक), चाल में गड़बड़ी.

अंत: स्रावी प्रणाली के भाग पर: मधुमेह.

प्रजनन प्रणाली: नपुंसकता, कमी हुई कामेच्छा.

Hematopoietic प्रणाली से: रक्ताल्पता, सारक, leukopenia, लिम्फाडेनोपैथी, Lymphocytosis, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया.

चयापचय: авитаминоз, kaxeksija, degidratatsiya, सूजन, पेशाब में शर्करा, गाउट, hypercholesterolemia, पेरिफेरल इडिमा, перераспределение/накопление жира в тканях.

Dermatological प्रतिक्रियाओं: मुँहासे, संपर्क त्वचाशोथ, Xerosis, खुजली, चेहरे की सूजन, लोम, कोमलार्बुद कन्टेजियोसम, photosensitivity, सोरायसिस, seborrhea, हीव्स, vezikulobulleznaâ दाने.

अन्य: एलर्जी, सीने में दर्द, ठंड लगना, फ्लू जैसे लक्षण, अस्वस्थता, gipotermiя.

दुष्प्रभाव, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

मध्य और परिधीय तंत्रिका तंत्र से: आक्षेप, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

हृदय प्रणाली: रोधगलन.

प्रजनन प्रणाली: menorragija.

चयापचय: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

प्रयोगशाला मापदंडों से: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), सोडियम, पोटैशियम, chlorides से, общего кальция, मैगनीशियम; बढ़ी हुई क्रिएटिनिन (<1%), неорганического фосфора (<1%), यूरिक एसिड (2%), कुल बिलीरुबिन (1%), क्षारविशिष्ट फ़ॉस्फ़टेज़ (1%), अधिनियम (4%), स्वर्ण (6%), LDH (<1%), ट्राइग्लिसराइड्स (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); leukocytes की संख्या (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), prothrombin समय (1%), APTT (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), Albumin (<1%), प्लेटलेट गिनती (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у बच्चे был сходным с таковым у взрослых пациентов. उल्टी, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, чем у 2% बच्चे, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, чем у 3% बच्चे, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: न्यूट्रोपेनिया (9%), повышение амилазы (7%), थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (5%), रक्ताल्पता (4%) и повышение ACT(3%).

मतभेद

— тяжелая степень почечной недостаточности;

— одновременное применение альфузозина, ऐमियोडैरोन, astemizola, бепридила, cisapride, digidroэrgotamina, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, clozapine, pimozida, propafenone, quinidine, Terfenadine, midazolama, triazolama, vorikonazola, Simvastatin, Lovastatin, rifabutin, петидина, пироксикама, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- उम्र तक के बच्चों 3 वर्षों;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

से सावधानी следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, हेपेटाइटिस, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, निद्राजनक, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

गर्भावस्था और स्तनपान

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

गर्भावस्था के दौरान दवा के इस्तेमाल के मामले में ही संभव है, भ्रूण के लिए संभावित जोखिम outweighs मां के लिए लाभ का इरादा है जब.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

चेताते

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, कोलेस्ट्रॉल, स्वर्ण, अधिनियम, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. अधिक, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.

मरीजों को, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез и “кушингоидной” उपस्थिति.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (incl. вызванные Micobacterium Avium, цитомегаловирусом, निमोनिया, вызванная Pneumocystis carinii, यक्ष्मा), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

मरीजों को, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. नवीनतम, आमतौर पर, रोगियों में मनाया, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

कुछ रोगियों को, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (मतली, उल्टी, पेट में दर्द) или изменения лабораторных показателей (incl. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). मरीजों को, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, और, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (ʙudezonid) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (Simvastatin, Lovastatin) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, रबडोमायोलिसिस सहित. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. कब, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 मिलीग्राम 2 बार / दिन), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

बाल रोग में प्रयोग करें

में बड़े बच्चे 3 वर्षों следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

क्षमता पर प्रभाव वाहनों और प्रबंधन तंत्र ड्राइव करने के लिए

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

ओवरडोज

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

लक्षण: रोगी, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

इलाज: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. कोई विशिष्ट प्रतिविष नहीं है. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

तैयारी, являющиеся индукторами CYP3A: phenobarbital, कार्बमेज़पाइन, Dexamethasone, फ़िनाइटोइन, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_{मैक्स} Ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_{मैक्स} влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

साबित, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, nefazodonom, Fluoxetine.

Статистически значимо понижается C_{मैक्स} अल्प्राजोलम (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_{मैक्स} Clarithromycin की वृद्धि हुई है 31%, सी_मिनट – पर 182% и नीलामी на 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: सीसी में 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, सीसी में<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdine – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_{मैक्स} и AUC ритонавира на 50% और 75% क्रमश:, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_{मैक्स} и AUC диданозина на 16% और 13% क्रमश:. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, से 2.5 नहीं.

Одновременное применение ритонавира (300 मिलीग्राम हर 12 नहीं) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% इथेनॉल, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, जैसे, metronidazole.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

अपेक्षित, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (बसंत) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 मिलीग्राम 2 बार / दिन. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 मिलीग्राम / दिन) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC_0-24 увеличивалась на 244% и सी_{मैक्स} – पर 55%. औसत टी_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 को 13.2 नहीं. Средние значения AUC_0-24 и सी_{मैक्स} ритонавира увеличивались на 18% और 10% क्रमश:. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, शायद, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, а सी_{मैक्स} – पर 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (से 4 को 35 समय) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, कम से कम, पर 3/4 от обычной суточной дозы 300 मिलीग्राम (यानी. 150 एक दिन मिलीग्राम या 3 हफ्ते में बार). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (नीलामी, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 मिलीग्राम 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (incl. हाइपोटेंशन, बेहोशी, दृष्टि हानि, длительная эрекция).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, в уменьшенных дозах – नहीं >10 मिलीग्राम हर 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, в уменьшенных дозах – नहीं >2.5 मिलीग्राम हर 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, के रूप में मतली, चक्कर आना, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 मिलीग्राम हर 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_{मैक्स} и AUC зидовудина примерно на 27% और 25% क्रमश:. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 раза) следующих препаратов: алфетанил, ऐमियोडैरोन, एटोरवास्टेटिन, bromocriptine, buspirone, verapamil, Dexamethasone, diltiazem, indinavir, израдипин, itraconazole, कार्बमेज़पाइन, ketoconazole, lidokain, Lovastatin, loratadine, mikonazol, nefazodon, nikardipin, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, nifedipine, rifabutin, saquinavir, sertraline, Simvastatin, सिरोलिमस, tacrolimus, टेमोक्सीफेन, felodipine, Fentanyl, fluticasone propionate, фузидовая кислота, क्विनोन्स, साइक्लोस्पोरिन, इरीथ्रोमाइसीन.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (में 1.5-3 टाइम्स) तैयारियाँ: Amitriptyline, бупропион, venlafaxine, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidol, гидрокодон, desipramine, дексфенфлурамин, डायजेपाम, disopyramide, дронабинол, золпидем, imipramine, क्लेरीथ्रोमाइसिन, clomipramine, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, mexiletine, methamphetamine, metoprolol, nortryptylyn, oxycodone, ondansetron, паклитаксел, paroxetine, пенбутолол, перфеназин, pindolol, प्रेड्नीसोलोन, डेक्स्ट्रोप्रोपोजेक्सीफीन, रिसपेरीडोन, tioridazin, тразодон, ट्रामाडोल, тримипрамин, Fluoxetine, флуразепам, chlorpromazine, эстазолам, एटोपोसाइड, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, ग्लिपीजाइड, डाईक्लोफेनाक, ब्रुफेन, Indomethacin, ифосфамид, lansoprazole, лозартан, omeprazole, Piroxicam, прогуанил, प्रोप्रानोलोल, tolbutamid, flurbyprofen, साइक्लोफॉस्फेमाईड.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Ketoprofen, кеторолак, klozapyn, clofibrate, कौडीन, लामोत्रिगिने, loperamide, Lorazepam, पेथिडाडन, मेथाडोन, Metoclopramide, अफ़ीम का सत्त्व, नेपरोक्सन, oxazepam, propofol, темазепам, थियोफाइलिइन, फ़िनाइटोइन, एथीनील एस्ट्रॉडिऑल.

फार्मेसियों की आपूर्ति की शर्तें

दवा पर्ची के तहत जारी की है.

शर्तें और शर्तों

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; स्थिर नहीं रहो. जीवनावधि – 2 वर्ष.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 दिनों.