वंशानुगत hemolytic एनीमिया, एरिथ्रोसाइट एंजाइम गतिविधि के उल्लंघन के साथ जुड़े
वंशानुगत hemolytic तथा एनीमिया के मामलों का वर्णन साहित्य में पिछली सदी की जल्दी चालीसवें वर्ष में अलग, बुनियादी नहीं होने, विशेषता (यह समय पर माना गया था के रूप में) इस की विशेषता заболевания — микросфероцитоза. Эти анемии получили название несфероцитарных. Основными критериями их считалось отсутствие изменения форм эритроцитов, некоторая тенденция к увеличению диаметра эритроцитов, их нормальная или повышенная осмотическая резистентность, отсутствие эффекта та или неполный эффект спленэктомии, рецессивный тип наследования.
В дальнейшем было установлено, что значительная часть так называемых наследственных несфероцитарных гемолитических анемий связана патологией ферментов эритроцитов. У других больных этой группы, особенно у лиц, в эритроцитах которых при специальной окраске были выявлены включения — тельца Гейнца, затем были обнаружены различные варианты аномального нестабильного гемоглобина.
एटियलजि और रोगजनन
Недостаток активности ферментов эритроцитов может приводить к нарушению выработки в них АТФ, क्या, के बदले में, приводит к нарушению ионного состава эритроцитов и к укорочению продолжительности их жизни. В других случаях нарушение активности ферментов обусловливает недостаточную способность эритроцитов противостоять воздействию на них окислителей, следствием чего является окисление гемоглобина и образование перекисей непредельных жирных кислот мембраны эритроцитов и острая гибель эритроцитов. इसके अलावा, причиной повышенного гемолиза эритроцитов может быть и нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме АТФ.
В настоящее время известно уже более 20 реакций в обмене веществ эритроцитов, блокада которых уменьшает продолжительность их жизни.
Распад глюкозы в эритроцитах осуществляется главным образом путем гликолиза. Одна молекула глюкозы расщепляется на две молекулы молочной кислоты (лактата) без использования молекулярного кислорода. В обмене веществ в эритроцитах в отличие от метаболизма в большинстве других тканей нет цикла трикарбоновых кислот (क्रेब्स) и окислительного фосфорилирования, при котором глюкоза распадается до углекислого газа и воды. В других тканях 95 % энергии в виде АТФ образуется в цикле трикарбоновых кислот и лишь 5 % энергии дает гликолиз. В эритроцитах единственным источником энергии является гликолиз.
Процесс гликолиза состоит из ряда последовательных реакций. Под воздействием гексокиназы образуется эфир глюкозы — глюкозо-6-фосфат.
С помощью гексафосфоизомеразы образуется фосфорный эфир фруктозы — фруктозо-6-фосфат, а затем при участии 6-фосфофруктокиназы — дифосфорный эфир фруктозы — фруктозо-1,6-дифосфат.
Для превращения глюкозы во фруктозо-1,6-дифосфат требуется две молекулы АТФ, но ни одной молекулы АТФ на этом этапе не синтезируется. Под воздействием фермента альдолазы фруктозо-1,6-дифосфат расщепляется на две молекулы триозофосфата. Образуются диоксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат. При участии триозофосфатизомеразы происходит образование глицеральдегид-3-фосфата из диоксиацетонфосфата. Глицеральдегид-З-фосфат окисляется, и в присутствии неорганического фосфата синтезируется 1,3-дифосфоглицериновая кислота. Эту реакцию катализирует глицеральдегидфосфатдегидрогеназа.
Следующий этап — образование 3- фосфоглицериновой кислоты с помощью фермента фосфоглицераткиназы и АТФ. Вторая молекула АТФ синтезируется при образовании пирувата из фосфоенолпирувата под воздействием пируваткиназы. इस प्रकार, расходуются две молекулы АТФ, а образуются четыре, так как из каждой молекулы глюкозы возникают две молекулы пирувата. Это небольшое количество энергии обеспечивает сохранение нормального ионного баланса эритроцита.
Гликолиз завершается восстановлением пирувата в лактат, который проникает через мембрану эритроцитов и сгорает в цикле трикарбоновых кислот в других тканях. В эритроцитах в отличие от других тканей в ходе гликолиза образуется в большом количестве 2,3-дифосфоглицериновая кислота, соединяющаяся с β-цепями глобина и необходимая для отдачи кислорода тканям в результате понижения сродства гемоглобина к кислороду.
Второй путь распада глюкозы в эритроцитах — это пентозофосфатный цикл, в процессе которого в эритроците образуется восстановленная форма кофермента НАДФ, необходимого для восстановления глутатиона. Восстановленный глутатион в эритроците — основное вещество, противостоящее воздествию окислителей. Активный водород сульфгидрильной группы глутатиона используется для нейтрализации перекисей, образующихся в мембране и нарушающих ее целостность,
В настоящее время описаны наследственные нарушения активности ферментов гликолиза — гексокиназы, гексофосфатизомеразы фосфофруктокиназы, триозофосфатизомеразы, глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, 3-фосфоглицераткиназы, пируваткиназы.
Все эти нарушения встречаются очень редко. Даже дефицит пируваткиназы, встречающийся намного чаще, чем остальные, описан в немногим более чем в 200 मामलों.
Среди нарушений активности ферментов пентозофосфатного цикла наиболее важен дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Этот дефект эритроцитов — наиболее распространенная наследственная аномалия. Значительно реже наблюдается дефицит активности 6-фосфоглюконатдегидрогеназы.
से нарушений активности ферментов системы глутатиона описан дефицит синтетазы глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы.
Известен ряд ферментных дефектов в системе метаболизма нуклеотидов: аденилаткиназы, аденозинтрифосфатазы и пиримидин-5-нуклеотиднуклеозидазы. Указанные нарушения встречаются крайне редко.
В патогенезе анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза, главную роль играет нарушение выработки энергии, вследствие чего изменяется ионный состав эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки и печени.
При нарушении активности ферментов пентозофосфатного цикла, системы глутатиона разрушение эритроцитов связано с перекисным окислением мембраны и чаще всего происходит при воздействии окислителей (दवाओं), обычно в сосудистом русле. Иногда при этих ферментных нарушениях происходит внутриклеточное разрушение эритроцитов, неотличимое по клинической картине от гемолиза при анемиях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза.
Клинические проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза
Клинические проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза могут быть различными — от тяжелых до бессимптомных форм. В большинстве случаев по клиническим проявлениям невозможно отличить один ферментный дефицит от другого.
У большинства больных наблюдается нерезко выраженная гемолитическая анемия с постоянным снижением гемоглобина до 5,59—6,83 ммоль/л (90-110 जी / एल) и периодическими гемолитическими кризами на этом фоне при инфекции или беременности. У некоторых больных содержание гемоглобина никогда не снижается и болезнь проявляется лишь небольшой иктеричностью склер. Значительно реже отмечается выраженная желтуха.
Селезенка увеличивается у большинства больных, иногда в значительной степени. Нормальные размеры селезенки не исключают наличия гемолитической анемии, связанной с нарушением активности ферментов. У некоторых больных увеличивается печень.
Единичные описанные случаи наследственного дефицита активности глюкозофосфатизомеразы, триозофосфатизомеразы сопровождались выраженной гемолитической анемией. При дефиците активности фосфофруктокиназы, гексокиназы, 3-фосфоглицераткиназы течение гемолитической анемии обычно не тяжелое. При дефиците активности пируваткиназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы наряду с отсутствием клинических проявлений могут наблюдаться очень тяжелые формы ферментативного дефекта эритроцитов.
Возможно сочетание дефицита активности ферментов эритроцитов с другими наследственными поражениями, например с миастеническим синдромом, связанным с нарушением активности ферментов, участвующих в распаде гликогена мышц, с ихтиозом и др. При дефиците активности гексокиназы, триозофосфатизомеразы помимо анемии наблюдались лейко- और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया.
При дефиците активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, редуктазы глутатиона чаще всего наблюдается острая гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарственных средств. Такой дефицит ферментов может обусловливать и клиническую картину постоянной гемолитической анемии, не отличающейся по своим проявлениям и гематологическим показателям от гемолитической анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза. При этом наблюдаются желтушность, तिल्ली का बढ़ना, постоянная умеренная анемия.
Характерной особенностью дефицита активности пиримидин-5-нуклеотидазы является резко выраженная базофильная пунктация эритроцитов при нетяжелой анемии. Селезенка незначительно увеличена.
Лабораторные показатели гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза
Картина крови зависит от клинических проявлений заболевания. Содержание гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, иногда наблюдается выраженная анемия (Hb 2,48—3,72 ммоль/л, или 40—60 г/л). एकता के करीब रंग सूचकांक, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах приближается к норме.
Морфология эритроцитов может быть различной — от нерезко выраженного микросфероцитоза до макроцитоза. Часто обнаруживаются выраженный анизоцитоз, poikilocytosis थे, полихромазия эритроцитов. При многих формах анемии определяется мишеневидность эритроцитов, иногда наблюдается их базофильная пунктация. При дефиците активности 3-фосфоглицерокиназы обнаруживаются эритроциты с волнистым краем и шиловидными выростами, जॉली कणों, при дефиците активности пируваткиназы — разнородные эритроциты. Наиболее характерны макроциты, попалаются единичные микросфероциты, имеется склонность к уплощению клеток, иногда выявляются эритроциты с фестончатыми краями или в виде тутовой ягоды. При дефиците активности глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы отмечается выраженный макродитоз эритроцитов.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов у большинства больных нормальное. Лишь в редких случаях описывается сочетанный ферментативный дефект эритроцитов, leukocytes और प्लेटलेट्स. СОЭ обычно нормальная.
Для всех форм гемолитической анемии, протекающей с постоянным гемолизом, характерно раздражение красного ростка костного мозга, та или иная степень повышения количества ретикулоцитов.
При трепанобиопсии в большинстве случаев выявляется гиперплазия костного мозга за счет увеличения количества эритрокариоцитов, уменьшение количества жирового (पीला) मज्जा.
Осмотическая резистентность эритроцитов может быть различной даже при одном и том же дефекте эритроцитов.
Дифференциальная диагностика гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза
Ранее придавалось значение тесту аутогемолиза. Предполагалось, что в случаях, когда глюкоза корригирует гемолиз in vitro, дефект ферментов гликолиза исключается тогда как в тех случаях, когда глюкоза эффекта не оказывает, дефицит активности пируваткиназы или других ферментов гликолиза очень вероятен. Однако исследования доказали относительную ценность этого метода. Результаты аутогемолиза зависят от степени его в данный конкретный момент, выраженности патологического процесса у данного больного и многих других факторов.
Среди лабораторных тестов, имеющих ориентировочное значение, но дающих возможность отграничить определенную группу заболеваний, следует отметить появление телец Гейнца после инкубации эритроцитов с β-ацстилфенилгидрозином. Тельца Гейнца легко образуются при нарушении активности ферментов пентозофосфатного цикла и системы глутатиона, а также при наличии некоторых форм нестабильного гемоглобина.
Клинические и гематологические проявления заболевания в какой-то мере зависят от уровня поражения, так как важен не только факт нарушения образования АТФ в результате того или иного дефекта, но и то, какой промежуточный продукт накапливается в зависимости от локализации наследственного ферментативного дефекта. Имеет значение и неоднородность ферментативного нарушения при одной и той же локализации дефекта. Так же как и при гемоглобинопатиях, разные замещения аминокислот в молекуле фермента эритроцитов могут обусловливать различные изменения функции фермента, отсюда и различия в клинических проявлениях заболевания.
