MILERAN

सक्रिय सामग्री: Busulfan
जब एथलीट: L01AB01
CCF: कैंसर विरोधी दवा. Алкилирующее соединение
आईसीडी 10 कोड (गवाही): (ग) 92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
जब सीएसएफ: 22.01.05
निर्माता: ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन ट्रेडिंग कंपनी (रूस)

फार्मास्युटिकल फार्म, संरचना और पैकेजिंग

गोलियां, लेपित सफेद, दौर, lenticular, उत्कीर्ण “GX EF3” एक तरफ और “एम” – अन्य.

Excipients: लैक्टोज bezvodnaya, पूर्व gelatinized स्टार्च, भ्राजातु स्टीयरेट.

खोल की संरचना: опадрай белый OY-S-7322, gipromelloza, रंजातु डाइऑक्साइड, triacetine.

25 पीसी. – काले शीशे की शीशियों (1) – गत्ता पैक.

औषधीय कार्रवाई

कैंसर विरोधी दवा, бифункциональное алкилирующее соединение. यह माना जाता है, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.

फार्माकोकाइनेटिक्स

अवशोषण.У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, в диапазоне от 47% को 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (नीलामी) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. После однократного перорального приема 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, क्रमश:. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 मिलीग्राम / किग्रा हर 6 के लिए एच 4 दिनों). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, क्रमश:, 8260 нг х час/мл (से रेंज 2484 को 21090) और 1047 एनजी / एमएल (से रेंज 295 को 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (से रेंज 3978 को 12304) और 1980 एनजी / एमएल (से रेंज 894 को 3800).

वितरण.У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (सबंधी) सांद्रता में, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от незначительного до 55%. Необратимое связывание препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, क्रमश:, 47% और 32%.

चयापचय. Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы.

मरीजों को, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.

कटौती. Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 को 2.8 बजे से. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 - 2.6 मिलीग्राम / मिनट / किग्रा. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, शायद, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень незначительное количество препарата (1-2%) अपरिवर्तित रूप में मूत्र में उत्सर्जित.

Особые группы больных

बच्चे.Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% को 120% (औसत, 80%). При назначении препарата в дозе 1 मिलीग्राम / किग्रा हर 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей в 2 - 4 раза выше такового у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у детей такие же, как у взрослых. Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении препарата в дозе 1 मिलीग्राम / किग्रा हर 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. लेकिन, при назначении в дозе 37.5 मिलीग्राम / मी² प्रत्येक 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.

Пациенты с ожирением.Ожирение повышает клиренс бусульфана. У пациентов с ожирением дозы препарата рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.

गवाही

— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;

— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;

— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);

— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (कुछ मामलों में).

खुराक आहार

Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.

में режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников वयस्क рекомендованная доза бусульфана составляет 1 मिलीग्राम / किग्रा शरीर का वजन हर 6 के लिए एच 4 दिनों, से शुरू 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 के लिए मिलीग्राम / किग्रा / दिन 2 दिनों.

के भीतर बच्चे 18 वर्षों рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 को 600 मिलीग्राम / मी². Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых.

पर хроническом миелолейкозе को छूट प्रेरण में वयस्क лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Доза составляет 0.06 मिलीग्राम / किग्रा / दिन; максимальная начальная доза – 4 मिलीग्राम / दिन, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 सप्ताह की. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, शायद, необратимой аплазии костного мозга.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×10⁹/л или при возобновлении симптомов заболевания.

Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. उपचार का लक्ष्य – поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/एल; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 सप्ताह की. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 मिलीग्राम / दिन, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.

जीर्ण माईलोजेनस रक्त कैंसर में बच्चे विरल. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

पर polycythemia वेरा की सिफारिश की खुराक है 4-6 मिलीग्राम / दिन; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.

पर mielofiʙroze рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 मिलीग्राम / दिन. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

पर эссенциальной тромбоцитемии की सिफारिश की खुराक है 2-4 मिलीग्राम / दिन. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/एल.

दुष्प्रभाव

В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: अक्सर – ≥0.1; अक्सर – ≥0.01 и <0.1; कभी कभी – ≥0.001 и <0.01; शायद ही कभी – ≥0.0001 и <0.001; शायद ही कभी – <0.00001.

सौम्य, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.

Hematopoietic प्रणाली से: अक्सर – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; शायद ही कभी – aplasticheskaya एनीमिया, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.

मध्य और परिधीय तंत्रिका तंत्र से: शायद ही कभी – судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.

दृष्टि का अंग की ओर: शायद ही कभी – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.

हृदय प्रणाली:अक्सर– тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

श्वसन प्रणाली: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; अक्सर – интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. शायद, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии – это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

पाचन तंत्र से: अक्सर – मतली, उल्टी, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, giperʙiliruʙinemija, पीलिया, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; शायद ही कभी - मतली, उल्टी, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. यह माना जाता है, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. एक ही समय में, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

Dermatological प्रतिक्रियाओं: अक्सर – алопеция при высокодозном режиме терапии, giperpigmentatsiya; शायद ही कभी – алопеция при использовании в обычных дозах, त्वचा प्रतिक्रियाओं, सहित पित्ती, мультиформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, Sjögren सिंड्रोम. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

मूत्र प्रणाली से: अक्सर – геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

प्रजनन प्रणाली का हिस्सा पर: оченьчасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; कभी कभी – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; शायद ही कभी – पुंस्तनवृद्धि. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)

एक पूरे के रूप में शरीर से: कुछ मामलों में – клинический синдром (दुर्बलता, गंभीर थकान, एनोरेक्सिया, वजन घटना, मतली और उल्टी, dermatomelasma), जैसी अधिवृक्क कमी (एडिसन के रोग), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; शायद ही कभी – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. मरीजों को, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

मतभेद

— ранее выявленная резистентность к бусульфану;

- दवा के किसी भी घटक को अतिसंवेदनशीलता.

गर्भावस्था और स्तनपान

Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, विशेष रूप से मैं तिमाही में. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери.

अज्ञात, выделяется ли бусульфан с грудным молоком. महिला, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.

Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.

महिला, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

चेताते

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными препаратами.

При интактной наружной оболочке использование таблеток Бусульфана не представляет риска. Таблетки не следует делить на части. При использовании таблеток Бусульфана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Бусульфан следует отменить при появлении признаков токсического действия на легкие.

आमतौर पर, бусульфан не применяют в комбинации с лучевой терапией или вскоре после нее.

Бусульфан неэффективен в стадии бластной трансформации (бластного криза).

Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

Иммунизация живыми вакциными иммунокомпрометированных пациентов не рекомендуется.

У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются повышенные концентрации мочевой кислоты в крови и/или в моче, которые следует устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства препарата. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

При одновременном приеме бусульфана в стандартных дозах и итраконазола или метронидазола следует тщательно наблюдать пациента с целью своевременного выявления признаков токсичности бусульфана. Одновременный прием метронидазола и бусульфана в высоких дозах не рекомендуется. Назначение высоких доз бусульфана одновременно с итраконазолом оставляется на усмотрение лечащего врача и должно основываться на оценке соотношения риска и пользы.

При применении бусульфана в режиме высокодозной терапии пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью; предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, а не фенитоин.

मरीजों को, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака. मरीजों को, длительно принимавших бусульфан, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию, причем некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Накапливаются данные о том, что Бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, शायद, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

प्रयोगशाला मानकों की निगरानी

Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

ओवरडोज

लक्षण: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата – угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

इलाज: मारक अज्ञात है. संभव है डायलिसिस (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

Сочетание бусульфана с другими цитостатическими препаратами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме. Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.

मरीजों को, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более, तुलना पर 24 ч после последнего приема бусульфана.

फार्मेसियों की आपूर्ति की शर्तें

दवा पर्ची के तहत जारी की है.

शर्तें और शर्तों

दवा सेल्सियस या 25 डिग्री से ऊपर के बच्चों की पहुंच से बाहर रखा जाना चाहिए. जीवनावधि – 3 वर्ष. Не следует применять препарат после истечения срока годности, पैकेज पर.

Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.