Lopinavir

जब एथलीट: J05AE06

औषधीय कार्रवाई

विषाणु-विरोधी एजेंट, एचआईवी-1 और एचआईवी-2 के लिए protease अवरोध करनेवाला. एचआईवी protease निषेध वायरल प्रोटीन के संश्लेषण को रोकता है, कि के गठन करने के लिए सुराग незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

फार्माकोकाइनेटिक्स

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.

При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% प्रोटीन के लिए binds. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. प्रमुख चयापचयों, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары.

Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир – 19.8%) , меньшая часть – मूत्र (неизмененный лопинавир – 2.2%).

Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

गवाही

एड्स (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

खुराक आहार

व्यक्ति, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

दुष्प्रभाव

प्रतिकूल प्रतिक्रिया, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

पाचन तंत्र से: पेट में दर्द, दस्त, निगरणकष्ट, अपच, पेट फूलना, उल्टी, मतली.

मध्य और परिधीय तंत्रिका तंत्र से: अनिद्रा, सिरदर्द, मंदी, paresthesia.

हृदय प्रणाली: धमनी का उच्च रक्तचाप, संवहनी विकारों.

चयापचय: एनोरेक्सिया, वजन घटना.

प्रजनन प्रणाली का हिस्सा पर: мужской гипогонадизм, ऋतुरोध, कमी हुई कामेच्छा.

त्वचा और उपचर्म वसा की ओर से: lipodystrophy, त्वचा के लाल चकत्ते.

अन्य: शक्तिहीनता, बुखार, ठंड लगना, ब्रोंकाइटिस, मांसलता में पीड़ा.

मतभेद

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, Terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, Ergot alkaloids (incl. ergotamin, digidroergotamin, एर्गोमीटर, метилэргометрин), Lovastatin, Simvastatin, зверобоем продырявленным, रिफाम्पिसिन, वोरिकोनाज़ोल; повышенная чувствительность к лопинавиру.

गर्भावस्था और स्तनपान

अनुप्रयोग गर्भावस्था के मामले में ही संभव है, भ्रूण के लिए संभावित जोखिम outweighs मां के लिए लाभ का इरादा है जब.

यदि आवश्यक हो, स्तनपान के दौरान उपयोग स्तनपान की समाप्ति के मुद्दे को तय करना चाहिए.

चेताते

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, सिरैसस, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, dyslipidaemia (incl. hypercholesterolemia, гипертриглицеридемии), बुजुर्ग मरीजों में (वरिष्ठ 65 वर्षों).

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита.

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, गरदन, появлением “горба буйвола”, уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

मरीजों को, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, incl. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (incl. माइकोबैक्टीरियम avium, माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरक्लोसिस, न्यूमोसिस्टिस कारिनी, साइटोमेगालोवायरस), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

ज्ञात, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (incl. прием ГКС, शराब का सेवन, उच्च बीएमआई, выраженная иммуносупрессия). विशेष रूप से, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, गुर्दे या दिल, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 महीने पहले 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/ не изучалось у детей.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (incl. антагонистов кальция производных дигидропиридина, HMG-CoA reductase, иммунодепрессантов и сильденафила) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при “पहला पास” जिगर के माध्यम से.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. अन्य दवाओं, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, mialgii, Myositis, शायद ही कभी – raʙdomioliz.

У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 मिलीग्राम 2 в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 मिलीग्राम 2 без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, क्रमश:, снизить концентрации других ингибиторов протеазы.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 मिलीग्राम 2 может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/ в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита.

Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 मिलीग्राम 2 наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 मिलीग्राम 2

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 मिलीग्राम 2 с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 मिलीग्राम 3 При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 मिलीग्राम 2 может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/ не изучалось.

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации фенирамина, quinidine, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина (अनुशंसित INR नियंत्रण).

Phenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 और 5.7 टाइम्स, क्रमशः.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, incl. rhabdomyolysis.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 और 5.9 टाइम्स, क्रमशः. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.