Лапатиниб
जब एथलीट:
L01XE07
औषधीय कार्रवाई
अर्बुदरोधी एजेंट, обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы. Связывается с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 एम).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.
Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.
Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.
फार्माकोकाइनेटिक्स
Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 को 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 नहीं (रेंज 0-1.5 नहीं). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.
Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) यूजी / मिलीलीटर, नीलामी – 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. नीलामी बढ़ जाती है 3 और 4 टाइम्स, Cmax приблизительно в 2.5 और 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, क्रमश:.
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (से अधिक 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.
In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 और CYP2D6.
T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. संतुलन के माध्यम से हासिल किया 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 नहीं.
В основном выводится кишечником – औसत 27% अपरिवर्तित रूप में, कम 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=4) यकृत रोग. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% और 85% क्रमश:.
गवाही
Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-रिसेप्टर्स, в составе сочетанной терапии с капецитабином, रोगियों, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.
खुराक आहार
Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.
Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 मिलीग्राम 1 समय /, दैनिक. Лапатиниб принимают за 1 पहले या बाद में घंटे 1 एच भोजन के बाद.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, यानी. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, नहीं चाहिए.
Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 मिलीग्राम /) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).
Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1250 мг/ В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1000 मिलीग्राम /
दुष्प्रभाव
Монотерапия лапатинибом
पाचन तंत्र से: अक्सर – एनोरेक्सिया, दस्त (которая может приводить к дегидратации), मतली, उल्टी; कभी कभी – giperʙiliruʙinemija, बढ़े हुए एएलटी स्तर, IS, क्षारविशिष्ट फ़ॉस्फ़टेज़.
हृदय प्रणाली: अक्सर – снижение фракции выброса левого желудочка (90% – रोगसूचक). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% रोगियों (दमा, दिल की धड़कन रुकना, धकधकी).
श्वसन प्रणाली: कभी कभी – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.
Dermatological प्रतिक्रियाओं: अक्सर – लाल चकत्ते (включая акне).
एक पूरे के रूप में शरीर से: अक्सर – दुर्बलता.
Лапатиниб в комбинации с капецитабином
पाचन तंत्र से: अक्सर – अपच.
Dermatological प्रतिक्रियाओं: अक्सर – Xerosis.
Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина
पाचन तंत्र से: अक्सर – मुखशोथ, कब्ज, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.
Dermatological प्रतिक्रियाओं: अक्सर – करतलगत पदतल èritrodizesteziâ.
एक पूरे के रूप में शरीर से: अक्सर – mukozit.
Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: अक्सर – боли в спине и конечностях.
सीएनएस: अक्सर – अनिद्रा; अक्सर – सिरदर्द.
मतभेद
गर्भावस्था, दुद्ध निकालना (दूध पिलाना), повышенная чувствительность к лапатинибу.
चेताते
Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, कीमोथेरेपी के अनुभव के साथ.
С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).
Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.
Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/ и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 सप्ताह के उपचार, आमतौर पर, ограничивает длительность проводимой терапии.
В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.
При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (पीओ / में), приостановление приема лапатиниба или его отмена.
До начала лечения, तो मासिक, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (ट्रांसएमिनेस की गतिविधि, क्षारविशिष्ट फ़ॉस्फ़टेज़, बिलीरुबिन). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.
Опыта применения препарата у детей нет
Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (बुजुर्ग रोगी).
क्षमता पर प्रभाव वाहनों और प्रबंधन तंत्र ड्राइव करने के लिए
Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. बहरहाल, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.
दवाओं का पारस्परिक प्रभाव
Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (जैसे, ketoconazole, itraconazole, अंगूर का रस) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 मिलीग्राम /, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. लेकिन, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (जैसे, रिफाम्पिसिन, कार्बमेज़पाइन, फ़िनाइटोइन) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.
При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.
यह शामिल नहीं है, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина P (जैसे, digoksina), BCRP (जैसे, топотекана) и ОАТР1В1 (जैसे, розувастатина).
