Imatinib

जब एथलीट:
L01XX28

विशेषता.

अर्बुदरोधी एजेंट, proteintirozinkinazy अवरोध करनेवाला (BCR-Abl tyrosine kinase inhibitors की) -असामान्य एंजाइम, फिलाडेल्फिया गुणसूत्र में पुरानी निर्मिती माइलॉयड ल्यूकेमिया.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. आणविक वजन 589,7.

औषधीय कार्रवाई.
अर्बुदरोधी.

आवेदन.

जीर्ण माईलोजेनस रक्त कैंसर (blastnыy संकट, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

करने के लिए आयु 18 वर्षों (सुरक्षा और क्षमता स्थापित नहीं की गयी है).

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

श्रेणी कार्यों एफडीए में परिणाम - डी. (मानव भ्रूण पर दवाओं के प्रतिकूल प्रभाव के जोखिम का सबूत है, अनुसंधान या व्यवहार में प्राप्त की, हालांकि, संभावित लाभ, गर्भवती में दवाओं के साथ जुड़े, इसके प्रयोग का औचित्य साबित हो सकता है, संभावित जोखिम के बावजूद, दवा जानलेवा स्थितियों या गंभीर बीमारी में की जरूरत है अगर, सुरक्षित एजेंटों का इस्तेमाल किया या अप्रभावी कर रहे हैं नहीं किया जाना चाहिए जब।)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 मिलीग्राम / दिन, शरीर की सतह क्षेत्र के आधार पर). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (के बारे में 1/2 МРДЧ — 800 मिलीग्राम / दिन, शरीर की सतह क्षेत्र के आधार पर) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. ऊपर खुराक में 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 मिलीग्राम / किग्रा (के बारे में 1/3 МРДЧ — 800 मिलीग्राम / दिन) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 महीने. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

प्रयोगों में जानवरों से पता चलता है पर, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. इतना, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 गुना ज्यादा, प्लाज्मा की तुलना में. स्थापित, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, के बराबर 30% материнской дозы, शरीर की सतह क्षेत्र के आधार पर. अज्ञात, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, में 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

सबसे आम दुष्प्रभाव, связанными с терапией иматинибом, были отеки, मतली और उल्टी, मांसलता में पीड़ा और मांसपेशियों की ऐंठन, दस्त, लाल चकत्ते. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. दुष्प्रभाव, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, जलोदर, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 मिलीग्राम / दिन), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

निम्न तालिका दुष्प्रभावों को दिखाती है, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

दुष्प्रभाव, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* अन्य प्रभाव, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, जलोदर, फुफ्फुसीय शोथ, पेरीकार्डिनल एफ़्यूज़न, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) खुराक (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3–4 степени (3 की डिग्री: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/एल, 4 की डिग्री: число нейтрофилов <0,5·10⁹/एल) थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और (3 की डिग्री: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/एल, 4 की डिग्री: प्लेटलेट्स की संख्या <10·10⁹/एल) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 को 3 нед и от 3 को 4 нед соответственно. खुराक में कमी, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 सूर्य). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% रोगियों. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. प्रतिकूल प्रभाव, наблюдавшиеся у 39 बच्चे, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, सिरदर्द, मतली, ठंड लगना, उल्टी, लाल चकत्ते, थकान. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

सहयोग.

Imatinib substrates के CYP3A4 isoenzymes की एकाग्रता बढ़ जाती है (सहित triazolobenzodiazepiny, Dihydropyridine CCBs, कुछ एचएमजी सीओए रिडक्टेस, incl. Simvastatin, साइक्लोस्पोरिन, pimozid), CYP2C9 (वारफ़रिन और अन्य।), CYP2D6, CYP3A5.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (incl. ketoconazole, itraconazole, इरीथ्रोमाइसीन, क्लेरीथ्रोमाइसिन) imatinib की प्लाज्मा एकाग्रता में वृद्धि. प्रदर्शित, सी एक एकल खुराक imatinib और ketoconazole मूल्यों को साझा करने से स्वस्थ स्वयंसेवकों में_{मैक्स} और नीलामी से बढ़ रहे थे 26 और 40% क्रमश:. Индукторы изофермента CYP3A4 (incl. फ़िनाइटोइन, Dexamethasone, कार्बमेज़पाइन, रिफाम्पिसिन, phenobarbital) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

अध्ययन में कृत्रिम परिवेशीय पता चलता है, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, सावधानी का प्रयोग होना चाहिए.

कृत्रिम परिवेशीय иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (कश्मीर_मैं=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, सावधानी का प्रयोग होना चाहिए.

ओवरडोज.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (तीव्रता 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (तीव्रता 2), повышении уровня билирубина (तीव्रता 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 के लिए मिलीग्राम 6 दिनों. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 सूर्य. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 मिलीग्राम, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 के लिए मिलीग्राम / दिन 6 दिनों. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Dosing और प्रशासन.

अंदर (खाते समय, पानी का पूरा गिलास के साथ), 1 दिन में एक बार.

वयस्क, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 मिलीग्राम, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 मिलीग्राम. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 मिलीग्राम / दिन, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 मिलीग्राम / दिन (द्वारा 400 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/एल, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/एल, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/एल), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 मिलीग्राम / दिन); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 मिलीग्राम / दिन. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 मिलीग्राम / दिन) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 मिलीग्राम; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 सूर्य, дозу уменьшают до 300 मिलीग्राम; если цитопения продолжается до 4 सूर्य, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/एल, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/एल), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 मिलीग्राम / दिन.

यदि जिगर के किसी भी (увеличение концентрации билирубина в 3 सामान्य की ऊपरी सीमा के साथ तुलना में गुना, активности печеночных трансаминаз — в 5 शीर्ष नियमों के साथ की तुलना में) इलाज बंद कर दिया जाना चाहिए, пока значения показателей не снизятся до <1,5 और <2,5 क्रमश:. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 को 300 мг и с 600 को 400 मिलीग्राम.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (मिलीग्राम / मी²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 और 600 मिलीग्राम).

सावधानियां.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (सेमी. «के साइड इफेक्ट»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. मरीजों को पुराने 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

रक्त स्राव. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 की गंभीरता.

Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, neutropenia, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 एक बार हर 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (सेमी. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. यह सराहना की जाएगी, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. इतना, у собак, получавших ЛС в течение 2 सूर्य, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 सूर्य; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (सेमी. "खुराक और प्रशासन").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.