Fluvastatin

जब एथलीट:
C10AA04

विशेषता.

Fluvastatin (सोडियम लवण) — гигроскопичный порошок от белого до слабо-желтого цвета, पानी में घुलनशील, этаноле и метаноле. आणविक वजन 433,46.

भेषज कार्य.
Гипохолестеринемическое.

आवेदन.

По данным डॉक्टरों डेस्क संदर्भ (2009), флувастатин натрия показан взрослым (वरिष्ठ 18 वर्षों):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, ट्राइग्लिसराइड्स, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

детям и подросткам:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (incl. ранняя ИБС у родственников);

मतभेद.

अतिसंवेदनशीलता, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, गर्भावस्था, दूध पिलाना.

प्रतिबंध लागू.

करने के लिए आयु 10 वर्षों (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

गर्भावस्था और स्तनपान.

गर्भावस्था में contraindicated. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, शायद, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 मिलीग्राम / किग्रा / दिन. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 मिलीग्राम / किग्रा, которая была токсической для самки-матери.

अनुसंधान, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 और 24 मिलीग्राम / किग्रा / दिन, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. इसके अलावा, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 और 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 या 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 दिनों प्रसवोत्तर.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, थेरेपी को रोका जाना चाहिए, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

श्रेणी कार्यों एफडीए में परिणाम - एक्स. (पशु परीक्षण या क्लिनिकल परीक्षण भ्रूण के उल्लंघन का पता चला है और / या मानव भ्रूण पर प्रतिकूल प्रभाव के जोखिम का सबूत है, अनुसंधान या व्यवहार में प्राप्त की; जोखिम, गर्भावस्था में दवाओं के इस्तेमाल से जुड़े, संभावित लाभ की तुलना में ज्यादा है।)

Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

दुष्प्रभाव.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) रोगियों, получавших флувастатин натрия в виде капсул, साइड इफेक्ट के कारण बाधित उपचार (продолжительность лечения — от 1 को 36 महीने या उससे अधिक, среднее значение — 16 महीने). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) रोगियों, placebo प्राप्त. साइड इफेक्ट की तीव्रता मॉडरेट करने के लिए हल्के थे.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) रोगियों, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 मिलीग्राम, साइड इफेक्ट के कारण बाधित उपचार (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (कैप्सूल, मंदबुद्धि गोलियाँ), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

तालिका

दुष्प्रभाव, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 और 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 मिलीग्राम

NA – данные отсутствуют

नीचे साइड इफेक्ट होते हैं, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: मांसपेशियों में ऐंठन, मांसलता में पीड़ा, myopathy, raʙdomioliz, जोड़ों का दर्द.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, बेल का पक्षाघात), स्पंदन, चक्कर आना, सिर का चक्कर, स्मृति हानि, paraesthesia, perifericheskaya न्यूरोपैथी, периферический паралич, मानसिक विकार, अलार्म, अनिद्रा, मंदी.

अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: तीव्रग्राहिता, वाहिकाशोफ, волчаночно-подобный синдром; दवा polimialgia, वाहिकाशोथ, पर्प्यूरा, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, leukopenia, gemoliticheskaya एनीमिया, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, गठिया, जोड़ों का दर्द, हीव्स, शक्तिहीनता, photosensitivity, बुखार, ठंड लगना, निस्तब्धता, अस्वस्थता, सांस लेने में तकलीफ, टॉक्सिक एपिडर्मल नेक्रोलिसिस, पर्विल मल्टीफॉर्म (включая синдром Стивенса-Джонсона).

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल: अग्नाशयशोथ, हैपेटाइटिस (включая хронический активный гепатит), पित्तरुद्ध पीलिया, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, hepatoma; एनोरेक्सिया, उल्टी.

Dermatological: खालित्य, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, मलिनकिरण, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: पुंस्तनवृद्धि, कामेच्छा में कमी, इरेक्टाइल डिसफंक्शन.

Офтальмологические: прогрессирование катаракты (मोतियाबिंद), офтальмоплегия.

Отклонения лабораторных показателей: ट्रांसअमाइनेज ऊंचाई, क्षारविशिष्ट फ़ॉस्फ़टेज़, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; थायराइड रोग.

सबसे आम दुष्प्रभाव, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

सहयोग.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (सेमी. और "सुरक्षा सावधानियों").

अध्ययन में कृत्रिम परिवेशीय पता चलता है, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

अध्ययन में विवो पता चलता है, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% и सी_{मैक्स} на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Fluvastatin (20 मिलीग्राम / दिन) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, मानक CYCLOSPORIN चिकित्सा के मोड पर स्थित. Fluvastatin नीलामी बढ़ जाती है 1,9 टाइम्स, सी_{मैक्स} - में 1,3 नियंत्रण की तुलना में टाइम्स.

एक अंतरराष्ट्रीय अध्ययन में शामिल 18 रोगियों, लंबी अवधि के digoxin प्राप्त, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, लेकिन इसकी सी उठाया_{मैक्स} पर 11% और थोड़ा गुर्दे की निकासी बढ़ जाती है.

इरीथ्रोमाइसीन (odnokratnaya खुराक 500 मिलीग्राम) यह संतुलन प्लाज्मा स्तर fluvastatin को प्रभावित नहीं करता (40 मिलीग्राम / दिन).

fluvastatin के संयुक्त उपयोग (40 मिलीग्राम) और itraconazole (100 के लिए मिलीग्राम / दिन 4 दिनों) यह इन दवाओं के प्लाज्मा स्तर को प्रभावित नहीं किया.

Плазменные уровни флувастатина (20 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) или гемфиброзила (600 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) C बढ़ जाती है_{मैक्स} fluvastatin (40 मिलीग्राम) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_{मैक्स} фенитоина на 5% и नीलामी на 20%. मरीजों को, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

fluvastatin के संयुक्त उपयोग (40 मिलीग्राम) C बढ़ जाती है_{मैक्स} и AUC диклофенака на 60 और 25% क्रमश:.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 मिलीग्राम / दिन) и толбутамида (1 जी) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 मिलीग्राम 2 के लिए दिन में दो बार 14 दिनों) вызывало повышение C_{मैक्स}, नीलामी और टी_1/2 глибенкламида на 50, 69 और 121% क्रमश:. Glibenclamide (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_{मैक्स} и AUC флувастатина на 44 और 51% क्रमश:. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. फिर भी, रोगियों, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_{मैक्स} (43, 70 और 50% क्रमश:) и नीलामी (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_{मैक्स} (59%) и नीलामी (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах कृत्रिम परिवेशीय по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 मिलीग्राम) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 के लिए मिलीग्राम / दिन 8 दिनों), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. इसलिए, रोगियों में, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

ओवरडोज.

एलडी₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 मिलीग्राम (कैप्सूल के रूप में), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 के लिए मिलीग्राम 2 सूर्य. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, स्वर्ण).

इलाज: रोगसूचक, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. वर्तमान में अज्ञात, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Dosing और प्रशासन.

अंदर, की परवाह किए बिना भोजन की. मरीजों को, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 मिलीग्राम (1 टोपियां।) या 80 मिलीग्राम (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 मिलीग्राम 2 प्रवेश (капсулы по 40 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार). मरीजों को, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, प्रारंभिक खुराक - 20 मिलीग्राम. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (के माध्यम से मनाया 4 उपचार के सप्ताह) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

बच्चों के लिए: अनुशंसित प्रारंभिक खुराक 20 मिलीग्राम.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

सावधानियां.

इलाज से पहले, के माध्यम से 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. В клинических исследованиях у 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 मिलीग्राम (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

चेताते.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, गुर्दे का रोग, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 मिलीग्राम / डीएल (<4,5 mmol / L) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 मिलीग्राम / डीएल (>4,5 mmol / L) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 सूर्य, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, कम से कम, के माध्यम से 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.