Etravirine

जब एथलीट: J05AG

औषधीय कार्रवाई

विषाणु-विरोधी (एचआईवी) माध्यम. एचआईवी-1 के गैर-nucleoside रिवर्स transcriptase अवरोध करनेवाला. रिवर्स transcriptase और ब्लॉक के साथ सीधे संचार शाही सेना- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, में, से, डी, IS, एफ, जी) и первичных изолятов группы О, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 को 21,7 एनएम. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (से 65) штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) были V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (से 65) мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 нМ против 83% से 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину.

फार्माकोकाइनेटिक्स

Абсорбция препарата (स्वस्थ लोगों में) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% और 51% — при приеме натощак, बात हे. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 नहीं. संपर्क प्रोटीन - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (कम) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, कोई नैदानिक महत्व. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). पॉल, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

गवाही

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (एक संयोजन चिकित्सा में).

मतभेद

अतिसंवेदनशीलता, गर्भावस्था, दुद्ध निकालना, बचपन (को 18 वर्षों). Для ЛФ содержащих лактозу (इसके अतिरिक्त): लैक्टोज असहिष्णुता, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

खुराक आहार

अंदर, भोजन के बाद, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 मिलीग्राम 2 раза в день в одно и то же время. अधिकतम दैनिक खुराक - 400 मिलीग्राम.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (से अधिक नहीं 6 नहीं), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Если прошло более 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (के लिए 1 पहले या बाद में घंटे 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) द्वारा 400 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार.

दुष्प्रभाव

आवृत्ति: अक्सर (अधिक 1/10), अक्सर (अधिक 1/100 कम 1/10), कभी कभी (अधिक 1/1000 कम 1/100).

सीसीसी से: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, अलिंद विकम्पन, गण्डमाला, रक्तस्रावी स्ट्रोक.

Hematopoiesis की ओर से: पार्ट्स - थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, रक्ताल्पता.

तंत्रिका तंत्र से: часто — периферическая нейропатия, सिरदर्द, अलार्म, अनिद्रा; нечасто — судороги, पतन, भूलने की बीमारी, स्पंदन, तंद्रा, paraesthesia, gipesteziya, हाइपरसोमिया, भ्रम की स्थिति, भटकाव, बुरे सपने, नींद संबंधी विकार, घबराहट, असामान्य सपने.

इन्द्रियों से: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, सिर का चक्कर.

श्वसन प्रणाली: शायद ही कभी - bronchospasm, одышка при физической нагрузке.

पाचन तंत्र से: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, दस्त, उल्टी, मतली, पेट में दर्द, पेट फूलना, जठरशोथ; нечасто — панкреатит, खून की उल्टी, मुखशोथ, कब्ज, मौखिक mucosa का सूखापन, vomiturition, हैपेटाइटिस, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, gepatomegaliya.

मरीजों को, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

मूत्र प्रणाली से: часто — почечная недостаточность.

त्वचा के लिए: часто — сыпь; нечасто — отек лица, липогипертрофия, रात का पसीना, hyperhidrosis के, खुजली, Xerosis, lipodystrophy, वाहिकाशोफ, पर्विल मल्टीफॉर्म, स्टीवेंस-जॉनसन सिंड्रोम.

चयापचय: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, hypercholesterolemia, हाइपरट्राइग्लिसरीडेमिया, हाइपरलिपिडीमिया, Dyslipidemia; कभी कभी – एनोरेक्सिया.

प्रयोगशाला निष्कर्षों: увеличение амилазы, लाइपेस, कुल कोलेस्ट्रॉल, एलडीएल, टीजी, ग्लूकोज़, स्वर्ण, अधिनियम, न्यूट्रोपेनिया.

अन्य: часто — усталость; нечасто — вялость, синдром восстановления иммунитета, अतिसंवेदनशीलता, पुंस्तनवृद्धि.

Наиболее частыми побочными эффектами были: त्वचा के लाल चकत्ते, दस्त, मतली, हाइपरट्राइग्लिसरीडेमिया.

Самая частая причина отмены препарата: त्वचा के लाल चकत्ते (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (अब और नहीं 0,5%) были приобретенная липодистрофия, वाहिकाशोफ, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

शायद ही कभी (कम 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

ओवरडोज

इलाज: कृत्रिम उल्टी, गस्ट्रिक लवाज, सक्रिय कार्बन, simptomaticheskaya चिकित्सा.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. पीएम, प्रेरित CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, फलस्वरूप, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, फलस्वरूप, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार. Abacavir, эмтрицитабин, लैमीवुडीन, stavudine, зидовудин выводятся преимущественно почками, शायद, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) с этравирином, टी. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) и этравирин не рекомендуется, टी. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार), дарунавир/ритонавир (600/100 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार), лопинавир/ритонавир (400/100 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार), саквинавир/ритонавир (1000/100 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 दिन में एक बार) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) यह माना जाता है, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (ऐमियोडैरोन, bepridil, disopyramide, flekainid, lidokain (मैं /), mexiletine, propafenone, quinidine), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, संभवतः, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, फ़िनाइटोइन (индукторы изоферментов системы CYP450), टी. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, क्रमश:, терапевтического эффекта.

Fluconazole, itraconazole, ketoconazole, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. दूसरी ओर, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, और इसलिए, जाहिरा, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) в плазме на 53%; लेकिन, концентрация его активного метаболита (14-гидрокси-кларитромицина) возрастает на 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. इसलिये, संक्रमण के उपचार के लिए, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. पीएम, जैसे, Azithromycin.

रिफैम्पिसिन, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, टी. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, क्रमश:, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, और इसलिए, जाहिरा, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Dexamethasone (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, क्रमश:, терапевтического эффекта. Dexamethasone (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, особенно при длительной терапии.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (एथीनील एस्ट्रॉडिऑल, норэтистерон) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

सेंट जॉन पौधा (बसंत) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, टी. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, क्रमश:, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, जाहिरा, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatin, розувастатин и, कम, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Ranitidine (150 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (साइक्लोस्पोरिन, सिरोलिमस, tacrolimus) ख्याल रखना चाहिए, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 मिलीग्राम) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% और 41% क्रमश:).

Omeprazole (40 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroxetine (40 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, nelfinavirom, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

चेताते

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, और, संभवतः, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (बढ़ी उम्र, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, यदि आवश्यक है, इलाज.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.