Jefavirenz
जब एथलीट:
J05AG03
विशेषता.
से सफेद क्रिस्टलीय पाउडर थोड़ा रंग में गुलाबी करने के लिए, पानी में व्यावहारिक रूप से अघुलनशील (< 10 यूजी / मिलीलीटर). आणविक वजन 315,68.
औषधीय कार्रवाई.
विषाणु-विरोधी, एचआईवी रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस बाधा.
आवेदन.
ВИЧ−1 инфекция (संयोजन चिकित्सा).
मतभेद.
अतिसंवेदनशीलता.
प्रतिबंध लागू.
Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).
गर्भावस्था और स्तनपान.
Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (जैसे, пероральные или другие гормональные контрацептивы).
В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (पर्याप्त और अच्छी तरह से नियंत्रित अध्ययन गर्भवती महिलाओं में बाहर किया गया है).
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Исследования на крысах показали, что эфавиренз экскретируется с молоком.
दुष्प्रभाव.
Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 रोगियों, प्राप्त 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, कम से कम, मॉडरेट, связанными с лечением, थे:
तंत्रिका तंत्र और संवेदी अंगों से: चक्कर आना (9,2%), सिरदर्द (6,3%), अनिद्रा (6,1%), fatiguability (5,6%), कमज़ोर एकाग्रता (5,3%).
में नियंत्रित नैदानिक परीक्षण, в которых эфавиренз (600 मिलीग्राम) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% रोगियों, получавших эфавиренз (600 मिलीग्राम / दिन), और 1,3% больных в контрольной группе, में 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, आमतौर पर, проходили через 2–4 нед.
Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 और 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 और 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 और 0%, агрессивное поведение — 0,4 और 0,3%, параноидные реакции — 0,4 और 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 और 0%. इसके अलावा, अधिक की एक आवृत्ति की तुलना के साथ 2% रोगियों, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: अवसाद- 15,8 और 13,1%, тревога — 11,1 और 7,6%, нервозность — 6,3 और 2%.
पाचन तंत्र से: मतली (10,4%), दस्त (6,8%), редко — диспепсия, पेट में दर्द.
त्वचा के लिए: लाल चकत्ते (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 उपचार के शुरू होने के बाद सप्ताह; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 महीने, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% रोगियों, में 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 रोगियों).
सहयोग.
При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 विवो, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.
Уменьшается AUC и Сमैक्स indinavir (доза индинавира составляла 800 मिलीग्राम हर 8 नहीं) के बारे में 31 और 16% क्रमश: (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 को 1000 मिलीग्राम हर 8 नहीं, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 मिलीग्राम हर 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).
Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 मिलीग्राम हर 12 नहीं, эфавиренз — 600 मिलीग्राम 1 सोते समय एक दिन में एक बार) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, मतली, paraesthesia) и отклонений лабораторных показателей (लीवर एंजाइम में वृद्धि).
Уменьшается Cमैक्स и AUC саквинавира (1200 मिलीग्राम 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% क्रमश:.
Одновременный прием эфавиренза (400 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार) и кларитромицина (500 मिलीग्राम हर 12 नहीं) दौरान 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: सीमैक्स и AUC кларитромицина уменьшались на 26 और 39% क्रमश:, а सीमैक्स и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 और 34% क्रमश:. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.
Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений Сमैक्स этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на Сमैक्स или AUC эфавиренза не наблюдалось.
Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).
दवाओं के साथ उपयोग, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.
तैयारी, CYP3A4 गतिविधि उत्प्रेरण (ऐसे phenobarbital के रूप में, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.
Уменьшается Cमैक्स и AUC рифабутина (300 मिलीग्राम, эфавиренз — 600 मिलीग्राम / दिन, दौरान 14 दिनों) पर 32 और 38%, क्रमश:.
Повышается Cमैक्स и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 मिलीग्राम हर 8 नहीं, эфавиренз — 600 मिलीग्राम, दौरान 7 दिनों) के बारे में 21 और 20%.
Rifamiцin (600 के लिए मिलीग्राम / दिन 7 दिनों) уменьшает Сमैक्स и AUC эфавиренза (600 मिलीग्राम / दिन) पर 20 और 26% क्रमश:.
Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.
При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.
बसंत (зверобой продырявленный) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (सहवर्ती उपयोग अनुशंसित नहीं है).
ओवरडोज.
Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.
इलाज: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. कोई ज्ञात इलाज Spetsificheskiy. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).
Dosing और प्रशासन.
अंदर, की परवाह किए बिना भोजन की, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
वयस्कों- 600 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार. Подросткам (वृद्ध 17 वर्षों) и детям (वरिष्ठ 3 лет или массой тела ≥ 13 किलोग्राम) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 मिलीग्राम; 15–20 кг — 250 मिलीग्राम, 20–25 кг — 300 मिलीग्राम, 25–32,5 кг — 350 मिलीग्राम, 32,5–40 кг — 400 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार. Детям массой тела более 40 किलोग्राम - 600 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.
सावधानियां.
У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.
Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, а также больным, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.
У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.
С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).
Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.
В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, से अधिक 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.
Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.
Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.
Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.
मरीजों को, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.
चेताते.
Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
सिद्ध नहीं, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.
Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.
