Dasatinib

जब एथलीट:
L01XE06

औषधीय कार्रवाई

अर्बुदरोधी एजेंट, प्रोटीन टाइरोसीन kinases के एक अवरोध: बीसीआर-एबीएल, एसआरसी परिवार (एसआरसी, Lck, हाँ, फ़िन), सी-किट, EPHA2 и PDGFR бета. कई के साथ जुड़े формами एबीएल киназы, ल्यूकेमिया सेल लाइनों में सक्रिय, कैसे संवेदनशील, या इमैटिनिब के लिए प्रतिरोधी. यह बीसीआर-एबीएल overexpressing सेल लाइनों और जीर्ण माईलोजेनस ल्यूकेमिया तीव्र लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया के विकास को रोकता. इमैटिनिब प्रतिरोध से उबरने, डोमेन बीसीआर-एबीएल काइनेज में परिवर्तन के साथ जुड़े, वैकल्पिक संकेत दे रास्ते की सक्रियता, जिसमें एसआरसी परिवार kinases (LYN, एन एस) और बहुऔषध प्रतिरोध जीन overexpression.

फार्माकोकाइनेटिक्स

TCmax - 0,5-6, नीलामी और उन्मूलन 15-240 मिलीग्राम / दिन खुराक के लिए आनुपातिक है. की एक खुराक पर 100 मिलीग्राम के बाद 30 द्वारा एक वसायुक्त भोजन नीलामी बढ़ जाती है के बाद मिनट 14% (भोजन के प्रभाव को कोई नैदानिक ​​महत्व है). वितरण की मात्रा - 2505 एल (काफी एक्स्ट्रावस्कुलर अंतरिक्ष में वितरित). प्रोटीन dasatinib संपर्क करें - 96%, Aktivnogo चयापचयों अहंकार - 93%, और 100-500 एनजी / एमएल की सीमा में एकाग्रता से स्वतंत्र है. साइटोक्रोम P450 एंजाइमों द्वारा metabolized ZA4, monooxygenase पीला रंग युक्त 3 और uridine Diphosphate-glucuronosyltransferase. CYP3A4 प्रमुख एंजाइम है, सक्रिय मेटाबोलाइट के गठन में भाग लेने वाले. चयापचयों Aktivnogo नीलामी - 5% от नीलामी дазатиниба, बात हे. सक्रिय मेटाबोलाइट कोई महत्वपूर्ण औषधीय कार्रवाई की है. जिगर microsomes में, dasatinib कमजोर है, भले ही CYP3A4 के खिलाफ समय निरोधात्मक प्रभाव की. टी 1/2 - 3-5 ч. प्रदर्शित (दौरान 10 दिनों) मुख्य रूप से आंतों - 85% (19% अपरिवर्तित रूप में), कलियों - 4% (0,1% अपरिवर्तित रूप में).

गवाही

जीर्ण अवस्था में दीर्घकालिक माईलोजेनस ल्यूकेमिया, त्वरित चरण, limfoidnogo या mieloidnogo blastnogo संकट (पिछले चिकित्सा की नालायकी, इमैटिनिब के रूप में शामिल). फिलाडेल्फिया गुणसूत्र सकारात्मक साथ तीव्र लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया (पिछले चिकित्सा की नालायकी).

मतभेद

अतिसंवेदनशीलता, गर्भावस्था, दुद्ध निकालना, बचपन और किशोरावस्था (को 18 वर्षों).

ध्यान से. यकृत विफलता.

खुराक आहार

अंदर, पूरे निगलने, की परवाह किए बिना भोजन की.

जीर्ण अवस्था पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया 100-140 मिलीग्राम में 1 समय (सुबह हो या शाम में) या 100 मिलीग्राम 2 फिलाडेल्फिया गुणसूत्र सकारात्मक के साथ उन्नत पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया और तीव्र लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया में बार एक दिन.

अन्य मामलों में, 70 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार (खाते समय) या 140 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार (उपवास).

500 / एल और / या प्लेटलेट नीचे निरपेक्ष न्यूट्रोफिल गणना को कम करके कम से कम 50,000 / माइक्रोलीटर गिनती (जीर्ण अवस्था में पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया) 1000 से अधिक / एल और प्लेटलेट की निरपेक्ष न्यूट्रोफिल गिनती जब तक उपचार में एक ब्रेक लेना चाहिए 50,000 / माइक्रोलीटर से अधिक से अधिक गिनती. तब एक ही खुराक में चिकित्सा फिर से शुरू.

प्लेटलेट काउंट है तो 25000 / एल और / या निरपेक्ष न्यूट्रोफिल गणना की तुलना में कम से कम 500 / मिमी हो जाता है (एक से अधिक 7 दिनों) - उपचार में एक ब्रेक बनाने और, बेंचमार्क तक पहुंचने के बाद, चिकित्सा के लिए एक कम खुराक पर फिर से शुरू 80 मिलीग्राम 1 दिन में एक बार (दूसरे प्रकरण) या उपचार रोक (तीसरे प्रकरण).

मामले में निरपेक्ष न्यूट्रोफिल कम से कम 500 / एल गिनती और / या प्लेटलेट पहले सुनिश्चित करना चाहिए कि त्वरित चरण या एक सकारात्मक फिलाडेल्फिया गुणसूत्र के साथ पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया और तीव्र लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया के विस्फोट संकट में कम से कम 10,000 / माइक्रोलीटर गिनती, ल्यूकेमिया के कारण नहीं है कि cytopenia (महाप्राण या बायोप्सी kostnogo mozga). नहीं cytopenia ल्यूकेमिया के साथ संबद्ध है, तो, उपचार के 1000 से अधिक / एल के निरपेक्ष न्यूट्रोफिल गणना और 20,000 से अधिक / माइक्रोलीटर का प्लेटलेट काउंट तक बाधित और एक ही खुराक में चिकित्सा फिर से शुरू किया जाना चाहिए.

पुनरावृत्ति के मामले में फिर से cytopenia की प्रकृति की पुष्टि करनी चाहिए और एक कम खुराक पर चिकित्सा फिर से शुरू 50 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार (दूसरे प्रकरण) या 40 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार (तीसरे प्रकरण). जन्म लिया cytopenia ल्यूकेमिया के साथ जुड़े हैं, करने के लिए खुराक में वृद्धि पर विचार करना चाहिए 100 मिलीग्राम 2 दिन में एक बार.

दुष्प्रभाव

आवृत्ति: अक्सर (अधिक 1/100 कम 10/100), कभी कभी (अधिक 1/1000 कम 1/100).

पाचन तंत्र से: अक्सर - दस्त, मतली, उल्टी, कब्ज, पेट में दर्द, मौखिक mucosa की सूजन (mucositis / मुखशोथ सहित), जठरशोथ, कोलिटिस, आंत्रशोथ, गुदा दरारें, निगरणकष्ट, भोजन विकार; शायद ही कभी - ग्रासनलीशोथ, ऊपरी जठरांत्र अल्सर, आंत्र बाधा, अग्नाशयशोथ, पित्ताशय, हैपेटाइटिस, पित्तस्थिरता, ट्रांसएमिनेस में वृद्धि, giperʙiliruʙinemija, जलोदर.

त्वचा और त्वचा उपांग के लिए: पार्ट्स - खालित्य, Xerosis, मुँहासे, हीव्स, जिल्द की सूजन (सहित एक्जिमा), photosensitivity, नाखून परिवर्तन, रंजकता विकारों; शायद ही कभी - त्वचा अल्सर, तीव्र ज्वर neutrophilic दर्मितोसिस, bullous जिल्द की सूजन, हाथ-पैर सिंड्रोम eritrodizestezii.

श्वसन प्रणाली: अक्सर - फेफड़े पैठ, निमोनिया, दमा, फुफ्फुसीय शोथ, फुफ्फुस बहाव, खांसी, सांस लेने में तकलीफ; शायद ही कभी - bronchospasm, तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम, जालीदार श्वासावरोध.

सीएनएस: अक्सर - उनींदापन, बेहोशी, स्पंदन, आक्षेप; Necas - भूलने की बीमारी, दिमाग का आघात, क्षणिक इस्कीमिक, प्रतिवर्ती पीछे leukoencephalopathy सिंड्रोम.

Hematopoiesis की ओर से: पार्ट्स - थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, रक्ताल्पता, न्यूट्रोपेनिया; कभी कभी - hypocoagulation, erythroblastopenia.

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: अक्सर - myositis, मांसपेशियों में कमजोरी, मांसपेशियों की जकड़न; कभी कभी - tendonitis, raʙdomioliz.

सीसीसी से: अक्सर - क्षिप्रहृदयता, गण्डमाला, cardiomegaly, रोधगलन, "ज्वार" गर्मी, रक्तचाप में वृद्धि / कमी; कभी कभी - pericarditis, वेंट्रीकुलर टेचिकार्डिया, एक्यूट कोरोनरी सिंड्रोम, miokardit, ईसीजी पर QTC मोहलत.

मूत्र प्रणाली से: बार - बार-बार पेशाब, वृक्कीय विफलता; Necas - प्रोटीनमेह.

प्रजनन प्रणाली: अक्सर - gynecomastia; कभी कभी - मासिक धर्म संबंधी विकार, कमी हुई कामेच्छा.

इन्द्रियों से: अक्सर - नेत्रश्लेष्मलाशोथ, सूखी आंखें, कान में शोर, सिर का चक्कर; dysgeusia.

प्रयोगशाला निष्कर्षों: अक्सर - CPK की गतिविधि में वृद्धि हुई, ट्रोपोनिन की वृद्धि की एकाग्रता, hyperuricemia (ट्यूमर सेल सिंड्रोम); कभी कभी - hypoalbuminemia, प्लेटलेट एकत्रीकरण का उल्लंघन, hypocalcemia, gipofosfatemiя.

अन्य: अक्सर - कमजोरी, दाद संक्रमण, पूति (घातक सहित), आंत्रशोथ, द्रव प्रतिधारण (पेरिफेरल इडिमा); शायद ही कभी - अतिसंवेदनशीलता.

ओवरडोज

इलाज: simptomaticheskaya चिकित्सा.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

CYP3A4 ingibitoramimi साथ संयुक्त प्रयोग से बचें (ketoconazole, itraconazole, इरीथ्रोमाइसीन, क्लेरीथ्रोमाइसिन, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) - Dasatinib प्लाज्मा की एकाग्रता में वृद्धि. यदि आवश्यक हो, dasatinib के संयुक्त उपयोग 20-40 मिलीग्राम / दिन की खुराक कम.

CYP3A4 के inducers के साथ संयुक्त (Dexamethasone, फ़िनाइटोइन, कार्बमेज़पाइन, रिफाम्पिसिन, phenobarbital) dasatinib प्लाज्मा एकाग्रता कम हो जाती है. इस एंजाइम के लिए प्रेरित करने के लिए एक कम क्षमता निर्धारित की जानी चाहिए.

बसंत की तैयारी dasatinib रक्त प्लाज्मा में एकाग्रता कम कर देता है, इसलिए उनके संयुक्त उपयोग अनुशंसित नहीं है.

antacids के साथ-साथ उपयोग अवांछनीय है; यदि आवश्यक हो, वे के लिए लिया जाता है 2 पहले या बाद में घंटे 2 dasatinib के प्रशासन के बाद ज.

एचसीएल के स्राव के दमन के एच 2-हिस्टामिन रिसेप्टर्स और प्रोटॉन पंप inhibitors ब्लॉकर्स (famotidine और omeprazole) dasatinib की एकाग्रता कम कर देता है. उनके संयुक्त उपयोग अनुशंसित नहीं है.

एक संकीर्ण चिकित्सीय सीमा के साथ CYP3A4 substrates के (alfentanil, astemizol, Terfenadine, cisapride, साइक्लोस्पोरिन, Fentanyl, pimozid, quinidine, सिरोलिमस, tacrolimus, ergotamin, digidroergotamin) dasatinib के साथ संयुक्त जब सावधानी से किया जाना चाहिए.

चेताते

गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के उपचार में हो सकता है, एनीमिया और न्यूट्रोपेनिया, अधिक बार फिलाडेल्फिया गुणसूत्र सकारात्मक के साथ उन्नत चरण सीएमएल या तीव्र लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया से पीड़ित रोगियों में. अस्थि मज्जा दमन प्रतिवर्ती है और समय पर रद्द या खुराक की कमी जगह लेता है.

पूर्ण रक्त की गिनती के लिए किया जाना चाहिए 1 पहली बार में एक सप्ताह में एक बार 2 उपचार के महीने, फिर 1 एक महीने में एक बार, या अधिक बार (के रूप में नैदानिक ​​संकेत दिया).

गंभीर थ्रोम्बोसाइटोपेनिया में खून बह रहा मनाया जा सकता है, मस्तिष्क में रक्तस्राव, घातक सहित.

आप द्रव प्रतिधारण अनुभव हो सकता है (फुफ्फुस, पेरीकार्डिनल एफ़्यूज़न, vyrajyennyi जलोदर, सामान्यीकृत शोफ, फुफ्फुसीय शोथ).

द्रव प्रतिधारण समायोजित मूत्रल या corticosteroids का लघु पाठ्यक्रम, गंभीर फुफ्फुस बहाव में thoracentesis और ऑक्सीजन थेरेपी की आवश्यकता हो सकती.

लंबे समय तक QTC अंतराल के साथ रोगियों में सावधानी के साथ प्रयोग Dasatinib, या उसके बढ़ाव के जोखिम में (kaliopenia, gipomagniemiya, जन्मजात लंबी क्यूटी सिंड्रोम, antiarrhythmic चिकित्सा के साथ, आदि. पीएम, क्यूटी अंतराल को लम्बा करने के लिए सक्षम, anthracyclines की उच्च खुराक के साथ पिछले चिकित्सा). इलाज से पहले dasatinib hypokalemia और hypomagnesemia के सुधार के लिए बाहर ले जाना चाहिए.

ट्रांसएमिनेस में वृद्धि, giperʙiliruʙinemija 3 या 4 कला।, hypocalcemia और hypophosphatemia 3 या 4 लेख. पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया की माइलॉयड या ल्य्म्फोइड चरण विस्फोट संकट के साथ रोगियों में अधिक बार मनाया गया, फिलाडेल्फिया गुणसूत्र सकारात्मक साथ तीव्र लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया के साथ.

ट्रांसएमिनेस और / या बिलीरुबिन एकाग्रता को सामान्य खुराक में कमी या उपचार रुकावट के बाद होता है. Hypocalcemia की राहत 3 या 4 लेख. किया दवाओं सीए 2 (अंदर).