Bortezomib

जब एथलीट:
L01XX32

अर्बुदरोधी एजेंट, proteasomnyj अवरोध करनेवाला. एक संशोधित बोरिक एसिड Bortezomib है. 3.3-3.8 मिलीग्राम/एमएल पीएच सीमा पर जल में विलेयता 2–6,5. आणविक वजन 384,24.

औषधीय कार्रवाई.
अर्बुदरोधी.

आवेदन.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, कम से कम, 2 इलाज, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

बचपन (बच्चों में सुरक्षा और प्रभावशीलता स्थापित नहीं किया गया है).

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (गर्भवती महिलाओं में पर्याप्त और अच्छी तरह से नियंत्रित अध्ययनों का आयोजन नहीं किया गया). अज्ञात, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

श्रेणी कार्यों एफडीए में परिणाम - डी. (मानव भ्रूण पर दवाओं के प्रतिकूल प्रभाव के जोखिम का सबूत है, अनुसंधान या व्यवहार में प्राप्त की, हालांकि, संभावित लाभ, गर्भवती में दवाओं के साथ जुड़े, इसके प्रयोग का औचित्य साबित हो सकता है, संभावित जोखिम के बावजूद, दवा जानलेवा स्थितियों या गंभीर बीमारी में की जरूरत है अगर, सुरक्षित एजेंटों का इस्तेमाल किया या अप्रभावी कर रहे हैं नहीं किया जाना चाहिए जब।)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 मिलीग्राम / किग्रा; 0,5 मिलीग्राम / मी² у крыс и 0,05 मिलीग्राम / किग्रा; 0,6 मिलीग्राम / मी² у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 मिलीग्राम / मी² शरीर की सतह क्षेत्र के आधार पर.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 मिलीग्राम / किग्रा (0,6 मिलीग्राम / मी²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

अज्ञात, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, स्तनपान, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 मिलीग्राम / मी² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 दिन) максимально в течение не более 8 चक्र.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, सामान्य कमजोरी, अस्वस्थता) (65%), मतली (64%), दस्त (51%), कम हुई भूख (включая анорексию) (43%), कब्ज (43%), थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (43%), परिधीय न्यूरोपैथी (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), बुखार (36%), उल्टी (36%), रक्ताल्पता (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 विषाक्तता की डिग्री, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) और न्यूट्रोपेनिया (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

दुष्प्रभाव, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) से 228 रोगियों. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), निमोनिया (7%), दस्त (6%), उल्टी (5%), degidratatsiya (5%), मतली (4%).

दुष्प्रभाव, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% रोगियों. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (4%), दस्त (2%), थकान (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (थकान, सामान्यीकृत कमजोरी, अस्वस्थता). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 और 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. शक्तिहीनता 3 степени выраженности была отмечена у 18% रोगियों. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% रोगियों.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, दस्त, कब्ज, उल्टी. इफेक्ट्स 3 और 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% रोगियों. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% रोगियों. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% रोगियों. कम हुई भूख (एनोरेक्सिया) была отмечена как побочный эффект у 43% रोगियों (3 степени выраженности — 3%).

थ्रोम्बोसाइटोपेनिया при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% रोगियों, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (से 1 द्वारा 11 दिन) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 द्वारा 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 वें. कोशिकाओं / एमएल या उससे कम 10 वें. клеток/мкл у 27 और 3% रोगियों, क्रमश:. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% रोगियों.

Периферическая сенсорная нейропатия. न्युरोपटी, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% मामलों. परिधीय न्यूरोपैथी 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 डिग्री. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% मामलों. से अधिक 80% रोगियों, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 से 41 रोगी) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

बुखार (>38 सी) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% रोगियों.

न्यूट्रोपेनिया встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) में नोट किया गया था 12% रोगियों, большинство случаев были 1 और 2 तीव्रता, में 4% - 3 डिग्री, ни у кого не было гипотензии 4 तीव्रता. मरीजों को, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, में 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. में 4% пациентов с гипотензией, ortostatičeskuû सहित, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты क्लीनिकल परीक्षण के दौरान. लगभग 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

दिल की बीमारी: приступы фибрилляции предсердий, auricular स्पंदन, сердечный амилоидоз, हृदय गति रुकना, कोंजेस्टिव दिल विफलता, हृदयपेशीय इस्कीमिया, रोधगलन, पेरीकार्डिनल एफ़्यूज़न, फुफ्फुसीय शोथ, वेंट्रीकुलर टेचिकार्डिया.

पाचन तंत्र के रोग: जलोदर, निगरणकष्ट, मल, रक्तस्रावी जठरशोथ, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, मुखशोथ, भूमि, एक्यूट पैंक्रियाटिटीज.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

प्रतिरक्षा प्रणाली: anaphylactic प्रतिक्रियाओं, अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं.

संक्रमण और infestations: bacteraemia.

क्षति, отравление, जटिलताओं: भंग, अवदृढ़तानिकी रक्तगुल्म.

Метаболизм и обмен веществ: hypocalcemia, hyperuricemia, kaliopenia, giponatriemiya, синдром лизиса опухоли.

तंत्रिका तंत्र: गतिभंग, अचेतन अवस्था, चक्कर आना, dysarthria, स्वायत्त तंत्रिका तंत्र की शिथिलता, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, रक्तस्रावी स्ट्रोक, आंदोलन विकारों, रीढ़ की हड्डी संपीड़न, tranzitornaya ishemicheskaya हमले.

मानसिक रोगों की चिकित्सा: ažitaciâ, भ्रम की स्थिति, मनोविकृति, आत्मघाती विचार.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, मूत्राशय की ऐंठन, रक्तमेह, मूत्र असंयम, मूत्र प्रतिधारण, वृक्कीय विफलता (तीव्र और जीर्ण), клубочковый пролиферативный нефрит.

श्वसन प्रणाली: तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम, श्वासरोध, обострение хронической обструктивной болезни легких, निगरणकष्ट, दमा, одышка при физической нагрузке, नाक से खून, बलगम में खून आना, gipoksiya, инфильтрация легких, फुफ्फुस बहाव, निमोनिया, респираторный дистресс, सांस की कमी.

Сосудистые: मस्तिष्कवाहिकीय विकारों, गहरी नस घनास्रता, периферическая эмболия, फुफ्फुसीय अंतःशल्यता.

सहयोग.

में कृत्रिम परिवेशीय исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. मरीजों को, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 यूजी / मिलीलीटर). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 यूजी / मिलीलीटर) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

ओवरडोज.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 टाइम्स) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

लक्षण: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

इलाज: контроль показателей гемодинамики, महत्वपूर्ण कार्यों को बनाए रखने, simptomaticheskaya चिकित्सा (incl. infuzionnaya चिकित्सा). Spetsificheskiy मारक अज्ञात.

Dosing और प्रशासन.

बी /. Рекомендуемая доза 1,3 मिलीग्राम / मी² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 सूर्य (में 1, 4, 8 और 11 दिन) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 एक सप्ताह के लिए एक बार 4 सूर्य (दिनों 1, 8, 15 और 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 नहीं.

सावधानियां.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

परिधीय न्यूरोपैथी. При возникновении нейропатии (सेमी. «के साइड इफेक्ट»), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, incl. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, paraesthesia, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (सेमी. «के साइड इफेक्ट»), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся कोंजेस्टिव दिल विफलता, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

थ्रोम्बोसाइटोपेनिया обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (सेमी. «के साइड इफेक्ट»). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, टी. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (थकान, चक्कर आना, ऑर्थोस्टैटिक हाइपोटेंशन, धुंधली दृष्टि), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.