АТРИАНС

सक्रिय सामग्री: неларабин
जब एथलीट: L01BB07
CCF: कैंसर विरोधी दवा. Antimetaʙolit
आईसीडी 10 कोड (गवाही): (ग) 91.0
जब सीएसएफ: 22.02.02
निर्माता: ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन ट्रेडिंग कंपनी (रूस)

दवा फार्म, संरचना और पैकेजिंग

निषेचन के लिए समाधान स्पष्ट, बेरंग, без видимых механических включений.

Excipients: सोडियम क्लोराइड, हाइड्रोक्लोरिक एसिड, सोडियम हाइड्रॉक्साइड, पानी डी / और.

50 मिलीलीटर – बोतलें (6) – गत्ता पैक.

औषधीय कार्रवाई

कैंसर विरोधी दवा. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, फलस्वरूप, гибель клетки. इन विट्रो में यह दिखाया गया था, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

फार्माकोकाइनेटिक्स

अवशोषण

सी_{मैक्स} ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, की तुलना में सी_{मैक्स} неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 मिलीग्राम / मी² взрослым больным средние значения C_{मैक्स} неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, क्रमश:.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, क्रमश:, после инфузии 1500 मिलीग्राम / मी². Внутриклеточная C_{मैक्स} для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_{मैक्स} и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

वितरण

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_घ. वी_घ в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, क्रमश:, 115 л/м² और 89.4 л/м². Кажущийся में_घ ара-Г составляет 44.8 л/м² और 32.1 л/м² वयस्कों और बच्चों में, क्रमश:.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incl. при схеме введения “1, 3, 5 दिन”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_{मैक्स} и नीलामी(_0-t) на третий день лечения на 50% और 30%, क्रमश:, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

चयापचय

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. इसके अलावा, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

कटौती

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, टी_1/2 है, क्रमश:, 30 खान और 3 ч после инфузии в дозе 1500 मिलीग्राम / मी².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 को 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, क्रमश:, 138 л/ч/м² और 125 л/ч/м² एक दिन में 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² वयस्कों और 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, क्रमश:, 5.3% और 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 एल / – для ара-Г.

विशेष नैदानिक ​​स्थितियों में फार्माकोकाइनेटिक्स

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 मिलीग्राम / मिनट, с нарушением функции почек легкой степени (सीसी 50-80 मिलीग्राम / मिनट) и умеренной степени (की तुलना में सीसी कम 50 मिलीग्राम / मिनट) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) में 18% मामलों (ДИ 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 को 195+ सप्ताह; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (समूह 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% मामलों (ДИ 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 को 36.4 सप्ताह; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 से 27 रोगियों, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 रोगियों (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 से 7 रोगियों, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. में 3 उनके (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

गवाही

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

खुराक आहार

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

को वयस्क (16 और पुराने) की सिफारिश की खुराक है 1500 मिलीग्राम / मी² मैं /, दौरान 2 नहीं, в дни 1, 3 और 5 प्रत्येक 21 दिन.

को बच्चे (को 16 वर्षों) की सिफारिश की खुराक है 650 मिलीग्राम / मी², मैं /, दौरान 1 नहीं, последовательно 5 दिनों (दिनों 1-5) प्रत्येक 21 दिन.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при के उल्लंघन गुर्दे समारोह (की तुलना में सीसी कम 50 मिलीग्राम / मिनट). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для बिगड़ा जिगर समारोह के साथ रोगियों.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

दुष्प्रभाव

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 वयस्कों और 84 बच्चे, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, जठरांत्रिय विकार, hematopoiesis की उल्लंघन, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: अक्सर (≥1 / 10), अक्सर (≥ 1/100, <1/10), कभी कभी (≥1 / 1000, <1/100), शायद ही कभी (≥1 / 10 000, <1 /1000), शायद ही कभी (<1/10 000), включая отдельные случаи.

संक्रमण और infestations: अक्सर – संक्रमण, включая сепсис, бактериемию, निमोनिया, कवकीय संक्रमण. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – синдром лизиса опухоли.

चयापचय: अक्सर – kaliopenia (बच्चे); अक्सर – kaliopenia (वयस्कों), hypocalcemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (बच्चे), एनोरेक्सिया (वयस्कों), увеличение концентрации креатинина в крови.

Hematopoietic प्रणाली से: अक्सर – ज्वर neutropenia (वयस्कों), न्यूट्रोपेनिया, leukopenia (बच्चे), थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, रक्ताल्पता; अक्सर – ज्वर neutropenia (बच्चे), leukopenia (वयस्कों).

हृदय प्रणाली: часто у взрослых – रक्तचाप में कमी.

श्वसन प्रणाली: очень часто у взрослых – सांस लेने में तकलीफ, खांसी; अक्सर – फुफ्फुस बहाव, свистящие хрипы

पाचन तंत्र से: очень часто у взрослых – दस्त, मतली, उल्टी, कब्ज; часто у взрослых – मुखशोथ, पेट दर्द, बच्चे – दस्त, मुखशोथ, मतली, उल्टी, कब्ज.

जिगर और पित्त पथ: очень часто у детей – लिवर transaminaz में वृद्धि; अक्सर – giperʙiliruʙinemija, वयस्क – AST की एकाग्रता में वृद्धि.

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: очень часто у взрослых – मांसलता में पीड़ा; часто у взрослых – मांसपेशियों में कमजोरी, पीठ दर्द, जोड़ों का दर्द, अंगों में दर्द, बच्चे – जोड़ों का दर्द, अंगों में दर्द.

एक पूरे के रूप में शरीर से: очень часто у взрослых – सूजन, पेरिफेरल इडिमा, बुखार, दर्द, fatiguability, शक्तिहीनता; часто у взрослых – चाल में गड़बड़ी, बच्चे – बुखार, दर्द, fatiguability, शक्तिहीनता.

दृष्टि के अंगों के अंग पर: часто у взрослых – धुंधली दृष्टि.

तंत्रिका तंत्र से: очень часто у взрослых – चक्कर आना, desensitization, paresthesia, तंद्रा, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), सिरदर्द, बच्चे – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), सिरदर्द; часто у взрослых – भ्रम की स्थिति, भूलने की बीमारी, dysgeusia, нарушение контроля равновесия тела, धुंधली दृष्टि, आक्षेप (включая конвульсии, स्थिति एपिलेप्टिकस, большой эпилептический приступ), गतिभंग, स्पंदन, बच्चे – तंद्रा, desensitization, paresthesia, आक्षेप (включая конвульсии, स्थिति एपिलेप्टिकस, большой эпилептический приступ), स्पंदन, गतिभंग, भ्रम की स्थिति; शायद ही कभी – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

मतभेद

- दवा के किसी भी घटक को अतिसंवेदनशीलता.

गर्भावस्था और स्तनपान

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (दूध पिलाना) नहीं.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

चेताते

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 और पुराने). शायद, वह रोगी 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

क्षमता पर प्रभाव वाहनों और प्रबंधन तंत्र ड्राइव करने के लिए

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

ओवरडोज

Не существует специфического антидота.

लक्षण: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

इलाज: रोगसूचक चिकित्सा. हीमोडायलिसिस प्रभावी नहीं है.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

30-минутная инфузия 30 मिलीग्राम / मी² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. इसके अलावा, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (कम 25%) и не зависит от концентрации. इस प्रकार, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

फार्मेसियों की आपूर्ति की शर्तें

दवा पर्ची के तहत जारी की है.

शर्तें और शर्तों

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. जीवनावधि – 3 वर्ष.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 नहीं.