АРАВА

सक्रिय सामग्री: लेफ्लुनामाइड
जब एथलीट: L04AA13
CCF: Базисный противоревматический препарат
आईसीडी 10 कोड (गवाही): एम 05, M07
जब सीएसएफ: 05.02
निर्माता: Sanofi एवेंटिस Deutschland GmbH (जर्मनी)

दवा फार्म, संरचना और पैकेजिंग

गोलियां, फिल्म कोटिंग सहित सफेद या लगभग सफेद, दौर, लेबल किया “ZBN” एक तरफ.

Excipients: लैक्टोज monohydrate, मकई स्टार्च, povidone (polyvidone K25), कोलाइडयन सिलिकॉन डाइऑक्साइड, भ्राजातु स्टीयरेट, krospovydon.

खोल की संरचना: gipromelloza, macrogol 8000, रंजातु डाइऑक्साइड (E171), तालक.

30 पीसी. – प्लास्टिक की बोतलें (1) – गत्ता पैक.
100 पीसी. – प्लास्टिक की बोतलें (1) – गत्ता पैक.

गोलियां, फिल्म कोटिंग सहित от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, lenticular, लेबल किया “ZBO” एक तरफ.

Excipients: लैक्टोज monohydrate, मकई स्टार्च, povidone (polyvidone K25), कोलाइडयन सिलिकॉन डाइऑक्साइड, भ्राजातु स्टीयरेट, krospovydon.

खोल की संरचना: gipromelloza, macrogol 8000, रंजातु डाइऑक्साइड (E171), लोहे के आक्साइड पीला (E172), तालक.

30 पीसी. – प्लास्टिक की बोतलें (1) – गत्ता पैक.
100 पीसी. – प्लास्टिक की बोतलें (1) – गत्ता पैक.

गोलियां, फिल्म कोटिंग सहित सफेद या लगभग सफेद, दौर, लेबल किया “ZBP” एक तरफ.

Excipients: लैक्टोज monohydrate, मकई स्टार्च, povidone (polyvidone K25), तालक, कोलाइडयन सिलिकॉन डाइऑक्साइड, भ्राजातु स्टीयरेट, krospovydon.

खोल की संरचना: gipromelloza, macrogol 8000, रंजातु डाइऑक्साइड (E171), तालक.

3 पीसी. – पैकिंग वैलियम planimetric (1) – गत्ता पैक.

औषधीय कार्रवाई

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, immunomodulatory (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, जाहिरा, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, संधिशोथ सहित.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 महीने.

फार्माकोकाइनेटिक्स

अवशोषण और वितरण

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. सी_{मैक्स} метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 के लिए मिलीग्राम 3 दिनों. Это позволило быстро достигнуть C_एसएस А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 मिलीग्राम 25 मिलीग्राम. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. की एक खुराक पर 20 мг/сут средняя C_एसएस А771726 составляла 35 यूजी / मिलीलीटर.

चयापचय

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

कटौती

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 मिलीग्राम / एच. टी_1/2 – के बारे में 2 सप्ताह.

विशेष नैदानिक ​​स्थितियों में फार्माकोकाइनेटिक्स

मरीजों को, हेमोडायलिसिस, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 टाइम्स, конечный его T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, टी. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась.

बुजुर्ग रोगी (65 और पुराने) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

गवाही

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

खुराक आहार

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 दैनिक के लिए मिलीग्राम 3 दिनों. В качестве поддерживающей дозы при revmatoidnom ARTHRO рекомендуют прием в дозе от 10 को 20 मिलीग्राम 1 समय / दिन; पर псориатическом артрите – 20 मिलीग्राम 1 समय / दिन.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 महीने.

Таблетки следует глотать целиком, तरल पदार्थ पीने के बहुत सारे, की परवाह किए बिना भोजन की.

Не требуется коррекции дозы для मरीजों पर 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

दुष्प्रभाव

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: ठेठ – 1-10%, untypical – 0.1-1%, कुछ – 0.01-0.1%, केवल कभी कभी – 0.01% कम.

हृदय प्रणाली: ठेठ – умеренное повышение АД; कुछ – выраженное повышение АД; केवल कभी कभी – वाहिकाशोथ (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

पाचन तंत्र से: ठेठ – दस्त, मतली, उल्टी, एनोरेक्सिया, поражения слизистой оболочки полости рта (चिड़िया, изъязвление губ), पेट में दर्द, जिगर ट्रांसएमिनेस में वृद्धि (особенно АЛТ), कम अक्सर – GGT, क्षारविशिष्ट फ़ॉस्फ़टेज़, giperʙiliruʙinemija; कुछ – हैपेटाइटिस, पीलिया, पित्तस्थिरता; केवल कभी कभी – गंभीर जिगर चोट (यकृत विफलता, острый некроз печени, कि मौत का कारण हो सकता है), अग्नाशयशोथ.

श्वसन प्रणाली: केवल कभी कभी – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) जो घातक हो सकती है.

चयापचय: ठेठ – वजन घटना, शक्तिहीनता; untypical – kaliopenia.

मध्य और परिधीय तंत्रिका तंत्र से: ठेठ – सिरदर्द, चक्कर आना, астении, paresthesia; untypical – स्वाद अशांति, चिंता; केवल कभी कभी – perifericheskaya न्यूरोपैथी.

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: ठेठ – tendinitis; untypical – पट्टा टूटना.

Dermatological प्रतिक्रियाओं: ठेठ – усиленное выпадение волос, खुजली, Xerosis; केवल कभी कभी – पर्विल मल्टीफॉर्म.

एलर्जी: ठेठ – легкие аллергические реакции, लाल चकत्ते (incl. धब्बेदार-दानेदार), खुजली; untypical – हीव्स; केवल कभी कभी – स्टीवेंस-जॉनसन सिंड्रोम, लिएल सिंड्रोम.

Hematopoietic प्रणाली से: ठेठ – leukopenia (ल्यूकोसाइट्स >2000/एल); untypical – रक्ताल्पता, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (प्लेटलेट्स <100 000/एल); कुछ – eozinofilija, leukopenia (ल्यूकोसाइट्स <2000/एल), pancytopenia; केवल कभी कभी – agranulocytosis. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

अन्य: केवल कभी कभी – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (coryza, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CPK. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

मतभेद

- असामान्य जिगर समारोह;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (incl. एड्स);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, leukopenia, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

— тяжелые, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (incl. при нефротическом синдроме);

- गर्भावस्था;

- दूध (दूध पिलाना);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 मिलीग्राम / एल. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

पुरुषों, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков в возрасте до 18 वर्षों, टी. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

गर्भावस्था और स्तनपान

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 यूजी / एल). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

महिला, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить प्रक्रिया “отмывания” उत्पाद, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 जी 3 के लिए बार / दिन 11 दिन या 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 के लिए बार / दिन 11 दिनों).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 अंतराल पर कई बार 14 दिनों. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 यूजी / एल, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 महीने.

यह ध्यान में रखा जाना चाहिए, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 वर्ष.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

जानवरों के अध्ययन से पता चला है, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

चेताते

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (से 1 को 4 सप्ताह), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 जी 3 के लिए बार / दिन 11 दिन या 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 के लिए बार / दिन 11 दिनों). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

बेवजह. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, यह माना जाता है, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®, प्रत्येक 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 раз каждые 6-8 सप्ताह. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 मिलीग्राम 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 टाइम्स, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, प्रत्येक 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 सप्ताह. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (क्लोरोक्वीन, гидроксихлорохин, препараты золота, D-пеницилламин, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) सिफारिश नहीं की गई, टी. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (जैसे, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® रोगियों, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

Dermatological प्रतिक्रियाओं

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекционные осложнения

ज्ञात, दवाओं है कि, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, आमतौर पर, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

रक्तचाप

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 मिलीग्राम 3 के लिए बार / दिन 11 दिन या 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 के लिए बार / दिन 11 दिनों.

ओवरडोज

लक्षण: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, पेट दर्द, leukopenia, रक्ताल्पता, повышение показателей функционального состояния печени.

इलाज: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Cholestyramine, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 मिलीग्राम 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% के माध्यम से 24 ч и на 49-65% के माध्यम से 48 नहीं.

प्रदर्शित, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 जी हर 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% के माध्यम से 24 ч и на 48% के माध्यम से 48 नहीं.

Возможно повторение процедуры “отмывания” के रूप में नैदानिक ​​संकेत दिया.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 मिलीग्राम / दिन) и метотрексатом (10-25 प्रति सप्ताह मिलीग्राम).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. यह माना जाता है, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

एंजाइमों, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, अज्ञात. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), सी_{मैक्स} А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

इन विट्रो में अध्ययन से पता चला है, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву^® अन्य दवाओं के साथ, метаболизирующимися CYP2C9 (फ़िनाइटोइन, वारफ़रिन, tolbutamid). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

अध्ययन में, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, युक्त 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), डी-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. बेवजह. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (सीधी ढाल- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (जैसे, metotreksatom) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

टीका

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. बहरहाल, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава^® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

फार्मेसियों की आपूर्ति की शर्तें

दवा पर्ची के तहत जारी की है.

शर्तें और शर्तों

दवा 25 डिग्री सेल्सियस से अधिक नहीं तापमान पर संग्रहित किया जाना चाहिए. जीवनावधि – 3 वर्ष.