Aprepitant

जब एथलीट:
A04AD12

विशेषता.

वमनरोधी. Белое или почти белое твердое вещество, पानी में व्यावहारिक रूप से अघुलनशील, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. आणविक वजन 534,43.

औषधीय कार्रवाई.
वमनरोधी.

आवेदन.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

मतभेद.

अतिसंवेदनशीलता, गंभीर जिगर की विफलता (>9 बाल-प्यूघ पर अंक); одновременное применение с пимозидом, Terfenadine, astemizole, और cisapride (सेमी. «बातचीत»).

प्रतिबंध लागू.

बचपन (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

गर्भावस्था और स्तनपान.

टेराटोजेनिक प्रभाव. रिसर्च teratogenicity, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 मिलीग्राम / किग्रा / दिन (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

एफडीए द्वारा भ्रूण पर श्रेणी क्रियाओं-B. (पशुओं में प्रजनन के अध्ययन भ्रूण पर प्रतिकूल प्रभाव का कोई जोखिम का पता चला, और गर्भवती महिलाओं में पर्याप्त और अच्छी तरह से नियंत्रित अध्ययन नहीं किया है।)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. अज्ञात, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

दुष्प्रभाव.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% रोगियों, получавших апрепитант, की तुलना में 68% रोगियों, находящихся на стандартной терапии. निम्न तालिका दुष्प्रभावों को दिखाती है, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

तालिका

दुष्प्रभाव, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

इसके अलावा, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (घटना की आवृत्ति की >0,5% और उच्चा, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

पूरे शरीर: बढ़ी हुई पसीना, सूजन, ज्वार, अस्वस्थता, злокачественная опухоль, पेडू में दर्द, септический шок, ऊपरी श्वास पथ के संक्रमण.

हृदय प्रणाली: गहरी नस घनास्रता, उच्च रक्तचाप / हाइपोटेंशन, रोधगलन, अन्त: शल्यता फुफ्फुसीय धमनी, क्षिप्रहृदयता, रक्ताल्पता, ज्वर neutropenia, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया.

पाचन तंत्र: кислотный рефлюкс, निगलने विकार, dysgeusia, अपच, निगरणकष्ट, पेट फूलना, कब्ज, повышение слюноотделения, स्वाद अशांति, वृद्धि की भूख, जिगर ट्रांसएमिनेस में वृद्धि (स्वर्ण, IS).

Нервная система и органы чувств: परिधीय न्यूरोपैथी, сенсорная нейропатия, चिंता, भटकाव, मंदी.

श्वसन प्रणाली: назальная секреция, अन्न-नलिका का रोग, расстройство голоса, खांसी, दमा, कम श्वसन तंत्र में संक्रमण, गैर छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर, निमोनिया, सांस की कमी.

अन्य: kaliopenia, मधुमेह, वजन घटना, मांसपेशियों में कमजोरी, मांसलता में पीड़ा, मांसलता में पीड़ा, खालित्य, लाल चकत्ते, dizurija, वृक्कीय विफलता.

इसके अलावा, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, भटकाव, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

सहयोग.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, Terfenadine, astemizole, और cisapride (सेमी. "विरोधाभास"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(-)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% के माध्यम से 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, संभावना नहीं (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (घूस) में 2,2 टाइम्स, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - में 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 टाइम्स. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (एटोपोसाइड, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (अल्प्राजोलम, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, इस प्रकार, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 तालिका. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 मिलीग्राम 3 के लिए दिन में दो बार 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 टाइम्स. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 या 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 मिलीग्राम 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и सी_{मैक्स} लगभग 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

ओवरडोज.

लक्षण: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 मिलीग्राम या 375 दैनिक के लिए मिलीग्राम 42 दिनों) свидетельствуют о его хорошей переносимости. में 1 रोगी, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

इलाज: दवा के विच्छेदन, контроль за состоянием пациента; यदि आवश्यक हो, तो रोगसूचक उपचार. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. हीमोडायलिसिस प्रभावी नहीं है.

Dosing और प्रशासन.

अंदर (की परवाह किए बिना भोजन की), दौरान 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-रिसेप्टर्स. Рекомендуемая доза: 125 के लिए मिलीग्राम 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 मिलीग्राम 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

सावधानियां.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (incl. некоторые химиотерапевтические препараты), टी. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. मरीजों को, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (से 5 को 9 बाल-प्यूघ पर अंक) खुराक समायोजन की आवश्यकता है. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (क्रिएटिनिन निकासी <30 मिलीग्राम / मिनट), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, हेमोडायलिसिस, खुराक समायोजन की आवश्यकता है. बुजुर्ग रोगी (65 और पुराने) खुराक समायोजन की आवश्यकता है. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.