Lopinavir
כאשר ATH: J05AE06
פעולה תרופתית
סוכן אנטי, מעכב פרוטאז HIV-1 ו- HIV-2. עיכוב פרוטאז HIV מונע הסינתזה של חלבונים ויראלי, . שמוביל היווצרות незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
פרמקוקינטיקה
EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 פעמים נמוכות מזו של ritonavir.
При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% נקשר לחלבונים. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, אז עם אלבומין, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.
Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. בפלזמת הדם, לפחות 13 מטבוליטים חמצוניים של לופינביר. מטבוליטים הגדולות, לאחר פעילות אנטי-ויראלית, הם 4-הידרוקסי- וזוגות איזומריים 4-הידרוקסי-מטבוליטים.
Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир – 19.8%) , меньшая часть – שתן (неизмененный лопинавир – 2.2%).
המרווח האוראלי של לופינביר הוא 5.98 ± 5.75 l / h.
עדות
איידס (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).
משטר מינון
פרט, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.
תופעות לוואי
תגובות שליליות, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.
ממערכת העיכול: כאבי בטן, שלשול, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, הַפרָעַת הָעִקוּל, נְפִיחָנוּת, הקאות, בחילה.
ממערכת העצבים המרכזית והיקפית: נדודי שינה, כאב ראש, דיכאון, paresthesia.
מערכת לב וכלי דם: יתר לחץ דם עורקים, הפרעות כלי דם.
חילוף חומרים: אנורקסיה, ירידה במשקל.
על החלק ממערכת הרבייה: היפוגונדיזם זכרי, אִי וֶסֶת, ירידה בחשק המיני.
עור ושומן תת עורי: lipodystrophy, פריחה בעור.
אחר: asthenia, חום, צְמַרמוֹרֶת, ברונכיטיס, כאבי שרירים.
התוויות נגד
Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, אלקלואידים ארגוט (כולל. ergotamin, digidroergotamin, Ergometrine, מתילרגומטרין), lovastatin, סימבסטטין, נקב Hypericum, ריפאמפיצין, ווריקונזול; повышенная чувствительность к лопинавиру.
הריון והנקה
היישום של ההריון אפשרית רק במקרה, כאשר נועדו הטבות לאם עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר.
במידת צורך, שימוש בהנקה צריך להחליט בנושא הפסקת ההנקה.
אזהרות
С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, שחמת הכבד, אי ספיקת כבד קלה עד בינונית, повышении активности печеночных ферментов, המופיליה A ו- B, dyslipidemias (כולל. יתר כולסטרול, hypertriglyceridemia), בחולי קשישים (בכיר 65 שנים).
במהלך מעקב שלאחר השיווק בחולים הנגועים ב- HIV, מטופלים במעכבי פרוטאז, דווחו מקרים של התפתחות ופירוק של סוכרת והיפרגליקמיה. במקרים מסוימים היה צורך לרשום תרופות לאינסולין או להיפוגליקמיה (או להגדיל את המינון שלהם). מדי פעם התפתח קטואצידוזיס סוכרתית. אצל חלק מהמטופלים ההיפרגליקמיה נמשכה לאחר הפסקת מעכב הפרוטאז. מקרים אלה דווחו בהתנדבות., לפיכך, לא ניתן להעריך את התדירות והקשר שלהם עם השימוש במעכבי פרוטאז.
חולים עם זיהום מתקדם ב- HIV נמצאים בסיכון מוגבר לפתח היפר-טריגליצרידמיה ודלקת הלבלב.
כאשר חקרו מעכבי פרוטאז, נרשמה התנגדות צולבת בדרגת חומרה שונה. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.
דיווחים דווחו בחולים עם המופיליה A ו- B שטופלו במעכבי פרוטאז, כולל היווצרות ספונטנית של המטומות תת עוריות והתפתחות של המרטרוזיס. חלק מהמטופלים קיבלו מינונים נוספים של גורם VIII. בלמעלה ממחצית המקרים נמשך הטיפול במעכבי פרוטאז. לא נמצא קשר סיבתי או מנגנון להתפתחות של תופעות לוואי כאלה במהלך הטיפול במעכבי פרוטאז..
На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, בחלק האחורי, צוואר, הופעתה “גורבה ביבולה”, הפחתת שומן בגוף בפנים ובגפיים, הגדלת חזה ו cushingoid. המנגנון והתוצאות לטווח הארוך של תופעות לא רצויות אלה אינן ידועות.. הקשר שלהם עם הטיפול לא נקבע..
יש לעקוב אחר רמות הטריגליצריד והכולסטרול לפני תחילת הטיפול ובאופן קבוע במהלך הטיפול. בנוכחות הפרעות בשומנים, מצוין טיפול מתאים.
חולים, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, כולל. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, נצפתה התפתחות של תסמונת ההחלמה החיסונית. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (כולל. avium Mycobacterium, שחפת Mycobacterium, פנוימוסיטיס קריני, ציטומגלווירוס), אשר עשויים לדרוש בדיקה וטיפול נוספים.
Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.
ידוע, כי גורמים רבים ממלאים תפקיד באטיולוגיה של אוסטונקרוזיס (כולל. לוקח GCS, שימוש באלכוהול, BMI גבוה, דיכוי חיסוני חמור). באופן מיוחד, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. לכן, יש לייעץ לחולים כאלה לפנות לרופא כאשר מתרחשים כאבים., קשיחות מפרקים ותפקוד מוטורי לקוי.
יש לנקוט בזהירות בעת השימוש בלופינביר / ריטונאוויר בקרב קשישים, בהתחשב בתדירות המוגברת של ירידה בתפקוד הכבד, כליות או לב, מחלות וטיפול במקביל.
Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 חודשים לפני 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. שימוש בלופינביר / ריטונאוויר 1 раз/ не изучалось у детей.
אינטראקציות סמים
Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, מטבוליזם על ידי איזנוזימים CYP3A (כולל. антагонистов кальция производных дигидропиридина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантов и сильденафила) יכול להוביל לעלייה בריכוז הפלזמה שלהם ולעלייה או התארכות של האפקט הטיפולי ותופעות הלוואי.
הסיכון לעלייה משמעותית ב- AUC (≥3 פעמים) על רקע הטיפול בלופינביר / ritonavir הוא הגבוה ביותר בשימוש בו-זמנית בתרופות, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при “מעבר ראשון” דרך כבד.
לופינביר / ritonavir in vivo גורם לחילוף חומרים משלו וגורם לעלייה בהטרנספורמציה של תרופות מסוימות., מטבוליזם על ידי איזנוזימים תחת פעולת איזינוזימים של מערכת הציטוכרום P450 ועל ידי גלוקורונידציה.
לופינביר / ritonavir עובר חילוף חומרים על ידי איזנוזימים של CYP3A. השימוש בו זמנית בלופינביר / ritonavir עם גורמים מעוררים של איזואנזים זה יכול להוביל לירידה בריכוז הפלזמה של לופינביר וההשפעה הטיפולית שלו.. תרופות אחרות, מעכב איזינוזימים CYPZA, עלול לגרום לעלייה בריכוז הפלזמה של לופינביר, אם כי לא צוינו שינויים אלה עם השימוש בו זמנית בקטוקונזול.
בשימוש בו-זמנית עם ritonavir או עם השימוש בלופינביר / ritonavir בשילוב עם stavudine ו- lamivudine, לא היה שום שינוי בפרמקוקינטיקה של lopinavir.
Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).
כאשר מטפלים במעכבי פרוטאז, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, mialgii, שָׁרֶרֶת, לעתים רחוקות – raʙdomioliz.
בילדים הנגועים ב- HIV נצפתה ירידה בריכוז הלופינביר במהלך השימוש ב nevirapine. ההשפעה של nevirapine אצל מבוגרים חיוביים ל- HIV עשויה להיות דומה לזה אצל ילדים, מה שעלול להוביל לירידה בריכוז הלופינביר. המשמעות הקלינית של האינטראקציה הפרמקוקינטית אינה ידועה..
הגדל את מינון הלופינביר / ריטונאוויר ל 600/150 מ"ג 2 в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% וריטונאוויר מ 56-92% לעומת מינון לופינביר / ריטונאוויר 400/100 מ"ג 2 без эвафиренза.
Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, בהתאמה, להפחית את הריכוז של מעכבי פרוטאז אחרים.
Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.
לופינאוויר / ריטונאוויר עלול לגרום לעלייה בריכוזי אמפרנוויר. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, בעוד AUC לא משתנה באופן משמעותי. בעת שימוש בלופינביר / ritonavir במינון 400/100 מ"ג 2 может потребоваться снижение дозы индинавира. אין להשתמש בלופינביר / ritonavir 1 раз/ в комбинации с индинавиром.
לופינאביר / ריטונאוויר עשוי להעלות את ריכוז הנלפינוויר והמטבוליט M8 שלו.
שילוב של לופינביר / ritonavir עם nelfinavir מביא לירידה בריכוז הלופינביר.
עם שימוש בו זמנית בלופינביר / ritonavir עם ritonavir במינון 100 מ"ג 2 наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% בהשוואה לאלו עם לופינביר / ritonavir בלבד במינון 400/100 מ"ג 2
לופינאביר / ריטונאוויר עלול לגרום לעלייה בריכוזי הסקווינאוויר. עם שימוש בו-זמנית בסקווינביר במינון 800 מ"ג 2 с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 מ"ג 3 בעת שימוש בלופינביר / ritonavir במינון 400/100 מ"ג 2 может потребоваться снижение дозы саквинавира. שימוש בלופינביר / ritonavir בשילוב עם saquinavir 1 раз/ не изучалось.
ריכוזי אמיודרון, bepridila, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
ריכוזי פנירמין, xinidina, אריתרומיצין וקלריתרומיצין עשויים להתגבר עם התארכות לאחר מכן של מרווח ה- QT והתפתחות של תופעות לוואי ממערכת הלב וכלי הדם בעת השימוש בו זמנית עם לופינביר / ריטונאוויר.
כאשר משתמשים בו יחד עם ritonavir / lopinavir, ריכוזי הפלזמה של וינקריסטין ווינבלסטין עשויים לעלות עם עלייה פוטנציאלית לאחר מכן בתדירות תופעות הלוואי., האופייניים לתרופות אלה.
לופינביר / ריטונאוויר עשוי להפחית את ריכוז וורפרין (рекомендуется контроль МНО).
Phenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.
ריכוזי הסרום של itraconazole ו- ketoconazole עשויים לעלות עם שימוש במקביל עם lopinavir / ritonavir.
לופינביר / ritonavir עלול לגרום לעלייה מתונה ב- AUC של קליריתרומיצין.
עם שימוש בו זמנית בריבאוטין ולופינביר / ritonavir עבור 10 дней Cmax и AUC рифабутина (התרופה עצמה והמטבוליט הפעיל 25-O-deacetyl) לעלות ב 3.5 ו 5.7 פעמים בהתאמה.
בהתחשב בירידה המשמעותית בריכוז הלופינביר כאשר משתמשים בו זמנית עם ריפמפיצין, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, כל המחלקה של מעכבי פרוטאז או תרופות אנטי-ווירוביות אחרות.
Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.
השילוב עם לופינביר / ריטונאוויר עשוי להוביל לעלייה בריכוז הפלוטיקזון וירידה בריכוז הקורטיזול בסרום.
ריכוזי פלודיפין בסרום, ניפדיפין וניקרדיפין עשויים להתגבר עם שימוש במקביל בלופינביר / ריטונאוויר.
לופינביר / ritonavir עלול לגרום לעלייה משמעותית בריכוזי הפלזמה של מעכבי רדוקטז HMG-CoA, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, כמו lovastatin ו- simvastatin. השילוב של לופינביר / ריטונאוויר עם סטטינים אינו מומלץ, שכן עלייה בריכוזי הסטטינים יכולה להוביל להתפתחות של מיופתיה, כולל. rhabdomyolysis.
Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 ו 5.9 פעמים בהתאמה. בשילוב עם לופינביר / ריטונאוויר, יש להשתמש באטורווסטטין במינונים מינימליים.
לא אותרו שום סימנים של אינטראקציה משמעותית קלינית של לופינביר / ריטונאוויר עם פרוואסטטין. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, לכן אסור להם לקיים אינטראקציה עם לופינביר / ריטונאוויר.
ריכוזי ציקלוספורין, טקרולימוס וסירולימוס עשויים להתגבר עם שימוש במקביל בלופינביר / ריטונאוויר.
לופינאביר / ריטונאוויר גורם לירידה בריכוז המתדון בפלסמה.
Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, המכיל אסטרוגן, מומלץ לבצע אמצעי מניעה אחרים או נוספים.
