Fluvastatin

כאשר ATH:
C10AA04

מאפיין.

Fluvastatin (מלח נתרן) — гигроскопичный порошок от белого до слабо-желтого цвета, מסיסים במים, этаноле и метаноле. משקל מולקולרי 433,46.

תרופתי פעולה.
gipoholesterinemicheskoe.

יישום.

ההפניה שולחן כתיבה רופאי данным По (2009), флувастатин натрия показан взрослым (בכיר 18 שנים):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, טריגליצרידים, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

ילדים ובני נוער:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (כולל. ранняя ИБС у родственников);

התוויות נגד.

רגישות יתר, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, הריון, הנקה.

הגבלות חלות.

גיל ל 10 שנים (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

הריון והנקה.

התווית בהריון. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, אולי, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 מ"ג / קילוגרם / יום. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 מ"ג / קילוגרם, которая была токсической для самки-матери.

מחקר, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 ו 24 מ"ג / קילוגרם / יום, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. חוץ מזה, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 ו 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 או 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 לאחר לידה ימים.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, терапию необходимо прекратить, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

פעולות קטגוריה לגרום FDA - איקס. (ניסויים בבעלי חיים או ניסויים קליניים חשפו הפרה של העובר ו / או שיש ראיות לסיכון של השפעות שליליות על העובר האנושי, שהתקבל במחקר או בפועל; סיכון, הקשורים לשימוש בסמים בהריון, גדול מהתועלת הפוטנציאלית.)

Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

תופעות לוואי.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) חולים, получавших флувастатин натрия в виде капсул, הטיפול הופסק עקב תופעות לוואי (продолжительность лечения — от 1 ל 36 חודשים או יותר, среднее значение — 16 חודשים). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) חולים, פלצבו. עוצמת תופעות הלוואי הייתה קלה עד בינונית.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) חולים, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 מ"ג, הטיפול הופסק עקב תופעות לוואי (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (כמוסות, טבליות מפגרת), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

שולחן

תופעות לוואי, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 ו 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 מ"ג

NA – данные отсутствуют

להלן תופעות לוואי, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: התכווצויות שרירים, כאבי שרירים, מיופתיה, raʙdomioliz, כאבי מפרקים.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, השיתוק של בל), רעד, סחרחורת, ורטיגו, אובדן זיכרון, paraesthesia, נוירופתיה perifericheskaya, периферический паралич, הפרעות נפשיות, אזעקה, נדודי שינה, דיכאון.

תגובות רגישות יתר: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: אנפילקסיס, אנגיואדמה, волчаночно-подобный синдром; rheumatica polymyalgia, כלי דם, אַרגְמֶנֶת, תרומבוציטופניה, לויקופניה, אנמיה gemoliticheskaya, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, דלקת פרקים, כאבי מפרקים, כוורות, asthenia, רגישות, חום, צְמַרמוֹרֶת, הַסמָקָה, חולי, נשימה, necrolysis אפידרמיס הרעיל, multiforme אריתמה (включая синдром Стивенса-Джонсона).

גסטרו: דלקת לבלב, צהבת (включая хронический активный гепатит), צהבת cholestatic, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, hepatoma; אנורקסיה, הקאות.

Дерматологические: התקרחות, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, שינוי צבע, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

שֶׁל הַרְבִיָה: דַדָנוּת, אובדן החשק המיני, תפקוד לקוי של זיקפה.

Офтальмологические: прогрессирование катаракты (קטרקט), офтальмоплегия.

Отклонения лабораторных показателей: העלאה טרנסאמינזות, phosphatase אלקליין, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; מחלת בלוטת התריס.

תופעות לוואי הנפוצות ביותר, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

שיתוף פעולה.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (סנטימטר. ו" הוראות בטיחות ").

מחקרים במבחנה מופעים, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

מחקרים לחיות מופעים, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% ו-C_{מקסימום} на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Fluvastatin (20 מ"ג / יום) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 פעמים, ג_{מקסימום} - ב 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 חולים, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_{מקסימום} ב 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

אריתרומיצין (מינון odnokratnaya 500 מ"ג) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 מ"ג / יום).

Совместное применение флувастатина (40 מ"ג) и итраконазола (100 מ"ג / יום ל 4 ימים) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 מ"ג 2 פעם ביום) или гемфиброзила (600 מ"ג 2 פעם ביום) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) מגביר את C_{מקסימום} fluvastatin (40 מ"ג) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_{מקסימום} фенитоина на 5% ו-AUC של 20%. חולים, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 מ"ג) מגביר את C_{מקסימום} и AUC диклофенака на 60 ו 25% בהתאמה.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 מ"ג / יום) и толбутамида (1 ז) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 מ"ג 2 פעמיים ביום ל 14 ימים) вызывало повышение C_{מקסימום}, и AUC T_1/2 глибенкламида на 50, 69 ו 121% בהתאמה. Glibenclamide (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_{מקסימום} и AUC флувастатина на 44 ו 51% בהתאמה. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. עם זאת, חולים, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 מ"ג 2 פעם ביום.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_{מקסימום} (43, 70 ו 50% בהתאמה) ו AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_{מקסימום} (59%) ו AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах במבחנה по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 מ"ג) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 מ"ג / יום ל 8 ימים), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. לכן, בחולים, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

מנת יתר.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 מ"ג (בצורה של כמוסות), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 מ"ג ל 2 שמש. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (הוא, GOLD).

טיפול: סימפטומטי, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. כרגע לא ידוע, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

מינון ומנהל.

בתוך, ללא קשר לארוחה. חולים, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 מ"ג (1 כובעים.) או 80 מ"ג (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 מ"ג 2 הודאה (капсулы по 40 מ"ג 2 פעם ביום). חולים, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, המינון הראשוני - 20 מ"ג. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (נצפה דרך 4 שבועות של טיפול) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

לילדים: המינון ההתחלתי המומלץ 20 מ"ג.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

אמצעי זהירות.

לפני הטיפול, דרך 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, gemfibrozilom, эритромицином или никотиновой кислотой. במחקרים קליניים ב- 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 מ"ג (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

אזהרות.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, תסמונת נפרוטית, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 מ"ג / ד"ל (<4,5 mmol / L) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 מ"ג / ד"ל (>4,5 mmol / L) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 שמש, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, לפחות, דרך 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.