Acide zolédronique

Lorsque ATH:
M05BA08

Caractéristique.

La poudre cristalline blanche. Très soluble dans une solution de NaOH 0,1 N, peu soluble dans l'eau (pH 0,7% solution d'acide zolédronique dans l'eau d'environ 2,0) и 0,1 N HCl, pratiquement insoluble dans les solvants organiques.

Action pharmacologique.
L'inhibition de la résorption osseuse.

Demande.

Physicians 'Desk Reference de По (2003), l'acide zolédronique est utilisée pour les indications suivantes: hypercalcémie maligne; mnozhestvennaya myélome; osseuse confirmé métastases de la tumeur sólidnoy (en plus de la thérapie anti-cancer norme).

Contre-.

Hypersensibilité (cliniquement significatif), incl. d'autres bisphosphonates.

Restrictions applicables.

Insuffisance rénale

De la recherche clinique au SRC ont été exclus les patients avec des taux de créatinine sérique >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). De essais cliniques pour des métastases osseuses ont été exclus les patients avec des taux de créatinine sérique >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Les patients atteints de les métastases osseuses pas recommandé pour une utilisation en cas d'insuffisance rénale sévère.

Pas de données cliniques et pharmacocinétiques à l'appui de posologie ou un choix de tactiques d'utilisation sécuritaire de l'acide zolédronique dans l'insuffisance rénale sévère. À SRC chez les patients souffrant de graves utilisation de l'insuffisance rénale est possible que si le bénéfice attendu du traitement l'emporte sur le risque d'insuffisance rénale, après avoir examiné d'autres approches thérapeutiques disponibles. Chez les patients présentant une hypercalcémie avec initiale bénigne à modérée insuffisance rénale (créatinine sérique <400 mmol / l ou <4,5 mg / dL) ajustement de la dose est pas nécessaire. Si des signes d'aggravation de la fonction rénale chez les patients avec SRC est nécessaire de procéder à un examen approprié pour aborder la prévalence des avantages potentiels d'un traitement supplémentaire du risque possible. Les patients, traiter les métastases osseuses, Si des signes d'insuffisance rénale, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la récupération de la fonction rénale au niveau de référence.

Insuffisance hépatique

Expérience dans l'utilisation de l'acide zolédronique dans le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique SRC est limitée, et les données ne nous permettent pas de recommander une posologie spécifique ou les tactiques de l'utilisation sécuritaire de ces patients.

Demande de l'asthme

Chez les patients atteints sensible à l'aspirine d'asthme bronchique eu des cas où d'autres bisphosphonates. Malgré l'absence de données concernant ces manifestations pendant le traitement avec l'acide zolédronique, il faut être prudent lorsqu'il est administré à des patients avec de l'aspirine asthme sensible.

Grossesse et allaitement.

Contre-indiqué dans la grossesse. Lorsqu'il est appliqué chez les femmes enceintes est de possibles effets délétères sur le foetus. Dans des études animales, des rates gravides n / a dosage, à 2,4-4,8 fois plus élevé que l'exposition systémique chez l'homme à / en une dose 4 mg (сравнение по AUC) Elle a conduit à précédente- et la perte de post-implantation, réduire la survie du fœtus, malformations squelettiques, les organes internes et des malformations externes. Les études chez les femmes enceintes n'a pas été conduite. Si une grossesse survient pendant le traitement, le patient doit être informé sur les effets négatifs possibles sur le foetus; les femmes en âge de procréer est recommandé de se protéger de la grossesse.

Inconnu, si l'acide zolédronique pénètre dans le lait maternel chez l'homme. Puisque beaucoup de médicaments pénètrent dans le lait maternel, et l'acide zolédronique pendant une longue période est déposée dans les os, pas recommandé pour une utilisation chez les femmes allaitantes. Au moment du traitement doivent arrêter l'allaitement.

Effets secondaires.

Hypercalcémie maligne

Les effets secondaires de l'acide zolédronique sont généralement légers et transitoires et semblables aux effets secondaires, caractérisé par l'utilisation d'autres bisphosphonates. Dans / dans l'introduction souvent accompagnée de fièvre. Parfois, les patients développent des symptômes pseudo-grippaux, inclure la fièvre, frissons, douleurs dans les os et / ou arthralgie, mialgiyu. Les réactions du tractus gastro-intestinal, tels que nausées et vomissements, marqué après / dans le. Réactions au site d'injection locales, tels que rougeur et gonflement, rarement observées. Dans la plupart des cas, le traitement non spécifique, et les symptômes disparaissent dans les 24-48 heures. Il a été annoncé des cas rares de l'éruption, prurit ou douleur à la poitrine après l'administration d'acide zolédronique. En plus de l'utilisation d'autres bisphosphonates, cas signalés de conjonctivite et l'hypomagnésémie.

Dans deux essais cliniques avec le SRC a noté les anomalies de laboratoire suivantes chez les patients, traité avec la dose d'acide zolédronique 4 mg: augmentation de la créatinine sérique de plus de 3 replier 2,3% patients; hypocalcémie (<7 mg / dL) dans 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl 51,4% et <1 mg / dL - au 1,4%.

Voici les effets secondaires, enregistré avec une fréquence ≥10% chez les 86 patients dans deux études multicentriques, contrôlées avec SRC, traité avec la dose d'acide zolédronique 4 mg. L'incidence globale des effets secondaires chez ces patients était 94,2%.

A partir du système nerveux et des organes sensoriels: insomnie (15,1%), alarme (14,0%), excitation (12,8%), confusion (12,8%).

Système cardio-vasculaire et le sang: anémie (22,1%), gipotenziya (10,5%).

A partir du système respiratoire: essoufflement (22,1%), toux (11,6%).

De l'appareil digestif: nausée (29,1%), constipation (26,7%), diarrhée (17,4%), douleur abdominale (16,3%), vomissement (14,0%), anorexie (9,3%).

Métabolisme: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Avec le système génito-urinaire: infection des voies urinaires (14,0%).

Sur la partie du système musculo-squelettique: douleur osseuse (11,6%).

Autre: fièvre (44,2%), la progression tumorale (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Métastases osseuses du myélome et tumeurs multiples sólidnyh

Dans quatre études contrôlées multicentriques 1099 les patients atteints de métastases osseuses incidence globale des événements indésirables a été 98%, Les effets indésirables suivants ont été observés à une fréquence de ≥10% (entre parenthèses indique le pourcentage dans le groupe placebo - 445 patients):

A partir du système nerveux et des organes sensoriels: maux de tête - 18% (10%), vertiges (l'exclusion des vertiges) - 14% (11%), Insomnie - 14% (15%), paresthésie - 12% (6%), Dépression - 12% (9%), gipesteziya - 10% (8%), alarme - 9% (8%).

Système cardio-vasculaire et le sang (hématopoïèse, hémostase): l'anémie - 29% (26%), neutropénie - 11% (8%).

A partir du système respiratoire: essoufflement - 24% (20%), toux - 19% (13%), infection des voies respiratoires supérieures - 8% (6%).

De l'appareil digestif: nausées - 43% (35%), vomissements - 30% (25%), constipation - 28% (35%), la diarrhée - 22% (17%), abdominalьnaя raccord - 12% (10%), perte d'appétit - 11% (9%), l'anorexie - 20% (22%).

Sur la partie du système musculo-squelettique: douleurs dans les os - 53% (60%), myalgie - 21% (15%), arthralgie - 18% (13%), maux de dos - 10% (6%).

Pour la peau: alopécie - 11% (7%), dermatite - 10% (8%).

Autre: la fatigue - 36% (28%), la chaleur - 30% (18%), faiblesse - 21% (23%), gonflement des membres inférieurs - 19% (17%), des frissons - 10% (5%), la progression maligne novoobrazovaniya15% (16%), la perte de poids - 13% (13%), Déshydratation - 12% (12%), infection des voies urinaires - 11% (9%).

Dans quatre contrôlée étude multicentrique chez des patients présentant des métastases osseuses, traité avec la dose d'acide zolédronique 4 mg, a noté ce qui suit Les anomalies de laboratoire (entre parenthèses le pourcentage placebo):

augmentation de la créatinine sérique de plus de 3 replier 1,3% (0,8%) plus que 4 replier 0,4% (0%) patients; hypocalcémie <7 mg / dl 0,7% (0%) et <6 mg / dl 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl 9,2% (3,1%) et <1 mg / dL - au 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mэkv / l - dans 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mэkv / l - dans 0,2% (0%) patients.

Néphrotoxicité

Dans une étude avec des métastases osseuses de l'insuffisance rénale a été définie comme une augmentation de la créatinine sérique sur 0,5 mg / dl chez les patients ayant à l'inclusion normale de la créatinine sérique (<1,4 mg / dL) et et 1,0 mg / dl chez les patients avec des valeurs élevées de référence (≥1,4 mg / dl).

Dans ces études, la fréquence de l'insuffisance rénale chez les patients, traité avec de l'acide zolédronique 4 mg sous forme d'une perfusion de 15 minutes était dans le myélome multiple et le cancer du sein 8,8% (chez les patients ayant des taux normaux et élevées de créatinine - respectivement 9,3% et 3,8%); quand sólidnyh tumeurs - 10,9% (11% et 9,1% respectivement); cancer de la prostate - 15,2% (12,2% et 40% respectivement).

Coopération.

Études in vitro trouvé, La liaison aux protéines plasmatiques est 56% et un effet inhibiteur sur les enzymes microsomales du CYP450 manquant. Études en direct spectacles, que l'acide zolédronique est pas métabolisé et excrété dans l'urine sous forme inchangée. Des études sur les interactions médicamenteuses en direct pas effectué.

Les aminosides peuvent additive améliorer l'effet hypocalcémique des bisphosphonates pendant une longue période, par conséquent, lorsque l'application est recommandé d'être prudent (dans les essais cliniques de l'acide zolédronique par rapport à de tels phénomènes ont été observés).

Méfiez-vous nommé en combinaison avec des diurétiques de l'anse (risque accru d'hypocalcémie), d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Chez les patients atteints de myélome multiple peuvent augmenter le risque de dysfonction rénale, tandis que l'utilisation de la thalidomide.

Il existe des preuves d'une incompatibilité pharmaceutique avec des solutions contenant du calcium (Sonneur).

Dose excessive.

Aucun cas de surdosage aigu de l'acide zolédronique. Deux patients ont reçu une dose 32 mg en perfusion 5 minutes; pas de manifestations cliniques ou de laboratoire d'action toxique n'a pas observé.

Symptômes: hypocalcémie cliniquement significative, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Traitement: symptomatique - dans / de l'introduction de gluconate de calcium, sodium / phosphate de potassium, Le sulfate de magnésium.

Posologie et administration.

Hypercalcémie maligne au zlokachesktvennyh: l'utilité de l'acide zolédronique doit être déterminée en tenant compte à la fois de la gravité, et affiche SRC. Pour le traitement de mou, hypercalcémie asymptomatique peut seulement être suffisamment améliorée par l'introduction des solutions de sel d'hydratation (avec ou sans l'utilisation de diurétiques de l'anse). La dose maximale recommandée pour les SRC (KSK ≥12,0 mg / dl ou 3,0 mmol / l) est 4 mg, en une seule E / perfusion pendant au moins, que 15 m. Pour une répétition possible, Si le niveau de calcium revient à la normale ou se détériore après un effet clinique clair. L'intervalle avant la réintroduction devrait être au moins 7 ré, sont nécessaires pour atteindre la dose initiale de l'effet clinique complet.

Tout au long de la durée du traitement qui est nécessaire pour assurer une bonne hydratation (des solutions salines), mais devraient éviter hydratation excessive, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. Il est recommandé de maintenir un débit urinaire d'environ 2 l / jour tout au long de la période de traitement. Les diurétiques peuvent être utilisés qu'après correction de l'hypovolémie.

Métastases osseuses du myélome et tumeurs multiples sólidnyh: la dose recommandée - 4 en mg / en infusion pour 15 min toutes les 3-4 semaines, la durée du traitement dans les études cliniques était 12 mois pour le myélome multiple et le cancer du sein, 15 mo pour le cancer de la prostate et 9 sólidnyh mois pour d'autres tumeurs. Les patients doivent également recevoir des suppléments de calcium à l'intérieur d'une dose 500 mg / jour et de multivitamines, sur la base contenant de la vitamine D 400 UI / jour.

Précautions.

En raison de la possibilité d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale jusqu'à ce que l'insuffisance rénale, dose unique ne dépasse pas 4 mg et la durée de la perfusion doit être au moins 15 m.

Bifosfonatы, incl. l'acide zolédronique, peut avoir une néphrotoxicité, détérioration manifeste de la fonction rénale et, peut-être, insuffisance rénale. Dans les études cliniques, le risque de dysfonctionnement rénal (définie comme une augmentation de la créatinine sérique) Il était significativement plus élevée chez les patients, recevoir infusion pour 5 min par rapport aux patients, que la même dose administrée au cours de 15 m. Outre, le risque de détérioration de la fonction rénale et une insuffisance rénale était significativement plus élevée chez les patients, dosé 8 mg, même si la durée de perfusion était 15 m. Bien que le niveau de risque est réduit lorsque la dose administrée 4 mg de 15 m, Insuffisance rénale est susceptible de fonction. Facteurs de risque de telles violations sont initialement des taux élevés de créatinine sérique et des cycles répétés de traitement par bisphosphonates.

Les patients, recevoir acide zolédronique, vous devez déterminer le niveau de la créatinine sérique avant chaque dose. Avec la détérioration de la fonction rénale chez les patients présentant des métastases osseuses est nécessaire d'annuler l'introduction de la dose suivante. Si des signes de détérioration de la fonction rénale chez les patients atteints SRC doit être un examen approfondi de décider sur la prévalence des avantages potentiels de l'utilisation de l'acide zolédronique sur le risque possible.

Après l'instauration du traitement nécessite une surveillance attentive de calcium, Phosphore, magnésium et de la créatinine dans le sérum sanguin, Hématocrite et de l'hémoglobine. Le développement de l'hypocalcémie, hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie besoin d'une thérapie correctives à court terme. Avant chaque dose est nécessaire pour déterminer le niveau de la créatinine sérique.

Les patients atteints de SRC avant le traitement doivent recevoir une réhydratation adéquate. diurétiques de l'anse combinés avec l'acide zolédronique avec prudence (peuvent développer une hypocalcémie) et seulement après avoir atteint une hydratation suffisante.

Coopération