Interaction des médicaments au stade de la formation de métabolites

L'interaction d'un certain nombre de médicaments au cours de leur répartition dans le corps peut être considérée comme l'une des étapes importantes de la pharmacocinétique, qui caractérise leur biotransformation, menant à la plupart des cas, la formation de métabolites.

Métabolisme (biotransformation) - Le processus de modification chimique de médicaments dans le corps.

Réactions métaboliques sont divisés en non synthétique (lorsque les médicaments subissent des transformations chimiques, soumis à une oxydation, la récupération et le clivage hydrolytique ou plusieurs de ces transformations) - Je фаза метаболизма и Synthétique (réaction de conjugaison et autres.) - II фаза. En règle générale, les réactions non synthétiques ne sont que la première étape de biotransformation, et les produits qui en résultent peuvent participer à des réactions de synthèse, puis éliminé.

Produits des réactions non synthétiques peuvent posséder une activité pharmacologique. Si la substance active elle-même n'a pas, introduit dans l'organisme, et n'importe quel metabolite, il est appelé précurseur de médicament.

Réactions métaboliques non-catalysées par des drogues synthétiques microsomales systèmes enzymatiques du réticulum endoplasmique des systèmes enzymatiques du foie ou nemikrosomalnyh. Ces substances comprennent: amphétamine, warfarine, imipramine, méprobamate, prokaynamyd, phénacétine, phénytoïne, phénobarbital, quinidine.

Dans les réactions de synthèse (Les réactions de conjugaison) médicament ou ses métabolites - un produit de réactions non synthétiques, de liaison avec le substrat endogène (glukuronova, acide sulfurique, glycine, Glutamine), former des conjugués. Ils, généralement, ne pas avoir une activité biologique et, Il est fortement polaires des composés, un bon filtre, mais mal résorbé dans les reins, ce qui contribue à leur excrétion rapide du corps.

Les réactions les plus courantes sont la conjugaison: acétylation (les sulfonamides principales de la voie, et hydralazine, isoniazide et procaïnamide); sulfatation (la réaction entre les substances phénoliques ou des groupes alcool et le sulfate inorganique. La source de ce dernier peut être de l'acide contenant du soufre, par exemple la cysteine); méthylation (Certains catécholamines inactivés, niacinamide, thiouracil). Des exemples de différents types de réactions de métabolites de médicaments sont indiqués dans le tableau.

La conversion de certains médicaments, pris par voie orale, elle dépend essentiellement de l'activité des enzymes, produit par la microflore intestinale, qui hydrolyser les glycosides cardiaques instables, ce qui réduit considérablement l'effet de la cardiaque. Enzymes, produite par les microorganismes résistants, catalyser des réactions d'hydrolyse et de acétylation, en raison de laquelle les agents antimicrobiens perdent leur activité.

Il existe des exemples de, Lorsque l'activité enzymatique de la flore microbienne contribue à la formation de drogues, qui exercent leur activité. Alors, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organisme est pratiquement non présentent une activité antimicrobienne, mais sous l'influence des enzymes de la microflore intestinale est hydrolysé pour former l'acide phtalique et norsulfazola, fournir un effet antimicrobien. Avec la participation des enzymes de la muqueuse intestinale sont hydrolysées réserpine et l'acide acétylsalicylique.

Cependant, le corps principal, Où sont la biotransformation de médicaments, Il est le foie. Après absorption dans l'intestin, ils passent à travers la veine porte vers le foie, où et subir des transformations chimiques.

Grâce à des médicaments et des métabolites de la veine hépatique de celui-ci pénètre dans la circulation systémique. La combinaison de ces processus est appelé "effet de premier passage", ou l'élimination presistemna, à la suite de laquelle la quantité de substance et l'efficacité, dans la circulation sanguine, peut varier.

Il sera apprécié, peroralnom que le médicament ils biodostupnost individuellement pour chaque patient et pour chaque médicament varie. Substances, subir des transformations métaboliques importantes dans le premier passage dans le foie, peut ne pas avoir l'effet pharmacologique, tel que la lidocaïne, nitroglycérine. Outre, métabolisme de premier passage peut être effectuée non seulement au niveau du foie, mais dans d'autres viscères. Par Exemple, chlorpromazine plus métabolisé dans l'intestin, que le foie.

Sur presistemna pour l'élimination d'une substance souvent influencé par d'autres médicaments. Par Exemple, chlorpromazine réduit le "effet de premier passage" de propranolol, à la suite de la concentration de β-bloquants dans le sang.

L'élimination d'absorption et de premier passage et déterminer la biodisponibilité, en grande partie, l'efficacité des médicaments.

Le rôle de premier plan dans la biotransformation de médicaments enzymes du réticulum endoplasmique des cellules hépatiques joué, On appelle ce enzymes microsomales. Il y a plus que 300 médicaments, capable de modifier l'activité des enzymes microsomales. Substances, augmenter leur activité, Nous avons obtenu le nom inducteurs.

Inducteurs des enzymes hépatiques sont: hypnotiques (barbituriques, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazépam, xlordiazepoksid, méprobamate), neuroleptiques (chlorpromazine, trifluoperazine), anticonvulsivants (phénytoïne), anti-inflammatoire (phénylbutazone), certains antibiotiques (rifampicine), Diurétique (spironolactone) et etc.

Les actifs de systèmes inducteurs d'enzymes hépatiques sont aussi considérés comme des suppléments diététiques, De petites quantités d'alcool, café, insecticides chlorés (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). De petites doses de certains médicaments, tels que le phénobarbital, phénylbutazone, nitrates, peut stimuler son propre métabolisme (autoindukciâ).

La nomination conjointe de deux médicaments, dont l'un inducteur des enzymes hépatiques, et la seconde est métabolisé dans le foie, dose de ce dernier devrait être augmenté, et l'abolition de l'inducteur - inférieure. Un exemple classique d'une telle coopération - une combinaison d'anticoagulants indirects, et le phénobarbital. Des études spéciales ont montré, ce qui, dans 14% des cas, la cause de saignement dans le traitement d'anticoagulants est l'abolition de médicaments, induisant des enzymes des microsomes hépatiques.

Très grande activité d'induction des enzymes hépatiques des microsomes a antibiotique rifampicine, un peu moins - la phénytoïne et le méprobamate.

Phénobarbital et d'autres inducteurs des enzymes hépatiques ne sont pas recommandés pour une utilisation en combinaison avec de l'acétaminophène et d'autres drogues, produits de biotransformation sont les composés de départ toxiques. Parfois inducteurs des enzymes hépatiques utilisés pour accélérer la biotransformation de composés (métabolites), étrangère à l'organisme. Tak phénobarbital, ce qui favorise la formation de glucuronides, Il peut être utilisé pour le traitement de l'ictère avec facultés affaiblies conjugaison de la bilirubine avec l'acide glucuronique.

Induction des enzymes microsomales souvent être considéré comme indésirable, que l'accélération de la biotransformation des médicaments conduit à inactif ou des composés moins actifs et à réduire les effets thérapeutiques. Par Exemple, La rifampicine peut réduire l'efficacité du traitement par des glucocorticoïdes, ce qui conduit à des doses plus élevées de préparation hormonale.

Beaucoup moins fréquemment en raison de biotransformation de la substance médicamenteuse sont formés au cours des composés actifs, En particulier, dans le traitement de la furazolidone pour 4-5 jours dans le corps accumule dvuoksietilgidrazin, qui bloque la monoamine oxydase (MAO) et l'aldéhyde déshydrogénase, catalyse l'oxydation d'aldéhydes en acides. Par conséquent, les patients, prenant furazolidone, ne pas boire d'alcool, étant donné que la concentration d'acétaldéhyde dans le sang, formé à partir d'alcool éthylique, peut atteindre un niveau, dans lequel il y a un effet prononcé toxique de ce métabolite (le syndrome de l'acétaldéhyde).

Les médicaments, réduit ou bloque l'activité des enzymes hépatiques, Nous avons reçu le nom d'inhibiteurs.

Pour les médicaments, inhibe l'activité des enzymes hépatiques, inclure les analgésiques narcotiques, certains antibiotiques (actinomycine), antidépresseurs, la cimétidine, etc.. En raison de la combinaison de médicaments, dont une inhibent les enzymes hépatiques, Il ralentit le taux de métabolisme de l'autre substance médicamenteuse, augmente sa concentration dans le sang et le risque d'effets secondaires. Alors, H antagoniste gistaminovыh₂-repeptorov façon dose-dépendante la cimétidine inhibe l'activité des enzymes hépatiques et ralentit le métabolisme des anticoagulants indirects, ce qui augmente le risque de saignement, et β-bloquants, qui conduisent à la bradycardie et hypotension. Peut-être que l'inhibition du métabolisme des anticoagulants indirects quinidine. Développer la coopération avec ces effets secondaires peut être sûr sévère. Chloramphénicol inhibe l'échange de tolbutamide, diphénylhydantoïne et neodikumarina (bïskwmacetata d'éthyle). Il décrit la mise au point de coma hypoglycémique dans une thérapie combinée avec du chloramphenicol et le tolbutamide. Connu cas mortels en nommant patients azathioprine ou mercaptopurine et allopurinol, l'inhibition de la xanthine oxydase et ralentit le métabolisme des médicaments immunosuppresseurs.

La capacité de certains agents de violer le métabolisme d'autres parfois utiliser délibérément dans la pratique médicale. Par Exemple, Disulfiram est utilisé dans le traitement de l'alcoolisme. Ce blocs de drogue le métabolisme de l'éthanol en acétaldéhyde étape, dont l'accumulation provoque une gêne. De même, il existe également des agents antidiabétiques métronidazole et du groupe des sulfonylurées.

Une sorte de blocus de l'activité de l'enzyme est utilisée dans les cas d'intoxication à l'alcool méthylique, La toxicité est déterminée formaldéhyde formé dans le corps sous l'influence de l'alcool déshydrogénase. Elle catalyse également la conversion de l'éthanol en acétaldéhyde, et l'affinité de l'enzyme pour l'alcool éthylique ci-dessus, de méthyle. Donc, si vous êtes parmi les deux alcool, l'enzyme catalyse la biotransformation principalement de l'éthanol, et de formaldéhyde, ayant une toxicité significativement plus élevés, chyem uksusnyi aldéhyde, formé dans moins. Ainsi, L'alcool éthylique peut être utilisé comme antidote (antidota) en cas d'intoxication par l'alcool de méthyle.

Éthanol change biotransformation de nombreuses substances médicinales. Usage unique il bloque inactivation et divers médicaments peuvent améliorer leur effet. Dans la phase initiale de l'activité de l'alcoolisme des enzymes hépatiques des microsomes peut augmenter, ce qui conduit à un affaiblissement de l'action de médicaments en raison de l'accélération de la biotransformation. Opposé, dans les derniers stades de l'alcoolisme, quand beaucoup du foie violé, devrait être considéré, que l'action des médicaments, biotransformation sont dans le foie est cassé, peut aggraver considérablement.

Les interactions médicamenteuses au niveau du métabolisme peuvent être réalisées grâce à la modification du débit sanguin hépatique. Connu, que les facteurs limitant le métabolisme des médicaments avec un effet d'élimination primaire prononcé (propranolol, le verapamil, et analogues.) - Est ce que le montant du flux sanguin hépatique et dans une moindre mesure l'activité des hépatocytes. À cet égard, toutes les drogues, la réduction d'un flux sanguin hépatique régionale, réduire le taux métabolique des groupes de médicaments et d'accroître leur contenu dans le plasma sanguin.