Rituximab

Lorsque ATH:
L01xc02

Rituximab – Caractéristique

Est-ce un synthétique (ingénierie génétique) anticorps monoclonaux chimériques de souris / humains, spécifique de l'antigène CD20, détectable à la surface des lymphocytes B normaux et malins. Selon la structure, le rituximab appartient aux immunoglobulines de classe G₁ (IgG₁ kappa), sa molécule contient des fragments variables murins de chaînes légères et lourdes et un segment constant humain. Le rituximab consiste en 2 chaînes lourdes de 451 acides aminés et 2 chaînes légères de 213 acides aminés et a un poids moléculaire d'environ 145 kd. L'affinité du rituximab pour l'antigène CD20 est d'environ 8 nM. Les anticorps chimériques anti-CD20 sont produits par des cellules de mammifères dans des milieux de culture (Culture de cellules de hamster chinois), dans lequel un gène chimérique obtenu par génie génétique a été introduit.

Rituximab – Action pharmacologique

Antitumorale.

Rituximab – Demande

Lymphomes non hodgkiniens à cellules B (récidivante ou chimiorésistante, de bas grade ou folliculaire) adulte.

Rituximab – Contre-

Rituximab – Restrictions applicables

Charge tumorale élevée (la taille des lésions est supérieure à 10 cm), infiltration tumorale des poumons, antécédents d'insuffisance pulmonaire, maladies cardiovasculaires (angine, arythmie), neutropénie (Moins 1500 cellules /), thrombocytopénie (Moins 75000 cellules /), enfance (la sécurité et l'efficacité chez les enfants n'a pas été établie).

Rituximab – Grossesse et allaitement

Affecter les femmes enceintes ne peuvent être, Si les avantages du traitement l’emportent sur le risque potentiel pour le foetus. Aucune étude animale à long terme n'a été menée pour établir la cancérogénicité potentielle., mutagénicité, effets sur la fertilité, l'effet toxique du rituximab sur le système reproducteur des animaux n'a pas été étudié. Le rituximab peut-il nuire au fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes et affecte-t-il la fertilité ?, inconnu. Connu, que les immunoglobulines IgG traversent la barrière placentaire, par conséquent, le rituximab peut provoquer une déplétion des lymphocytes B chez le fœtus. Au cours et pour 12 mois après la fin du traitement par rituximab, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces.

Catégorie actions se traduisent par la FDA - C. (L'étude de la reproduction chez les animaux a révélé des effets indésirables sur le fœtus, et des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes n'a pas tenu, Toutefois, les avantages potentiels, associée à la drogue dans enceinte, peut justifier son utilisation, en dépit du risque possible.)

Inconnu, le rituximab est-il excrété dans le lait maternel chez la femme. Cependant, en tenant compte du fait que, Cette classe d’IgG immunoglobulines, circulant dans le sang maternel, passe dans le lait maternel, Le rituximab ne doit pas être administré aux mères qui allaitent.

Rituximab – Effets secondaires

Réactions mortelles à la perfusion. Des décès ont été signalés au cours 24 h après les perfusions de rituximab. Ces décès étaient la conséquence du développement d'un complexe de réactions à la perfusion, y compris l'hypoxie, infiltration pulmonaire, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, Infarctus du myocarde, fibrillation ventriculaire ou choc cardiogénique. Sur 80% réactions mortelles à la perfusion observées lors de la première perfusion (cm. «Réactions à la perfusion" et " Précautions ").

Syndrome de lyse tumorale. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée, développé pendant le traitement par rituximab et nécessitant une dialyse, il y a des morts (cm. «Complications rénales" et " Précautions ").

Le rituximab provoque une lyse rapide des cellules CD20-positives bénignes et malignes. Symptômes décrits, caractéristique du syndrome de lyse tumorale (insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hyperphosphatémie), dans les 12 à 24 heures suivant la première perfusion de rituximab.

Complications rénales. L'administration de rituximab a parfois été associée à une toxicité rénale sévère., y compris une insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse et entraînant dans certains cas la mort. L'incidence de la toxicité rénale était plus élevée chez les patients présentant un grand nombre de lymphocytes malins circulants et une charge tumorale élevée. (cm. Syndrome de lyse tumorale), et chez des patients, à qui on a prescrit simultanément du cisplatine au cours des essais cliniques. L'association du cisplatine avec le rituximab n'est pas recommandée. Si cette association est utilisée, une extrême prudence et une surveillance étroite des patients sont nécessaires pour détecter rapidement une augmentation des taux de créatinine sérique ou une oligurie..

Réactions sévères des muqueuses et de la peau . Réactions sévères décrites, parfois accompagné de la mort, dans le cadre d'un traitement par rituximab (cm. Précautions). Ces réactions incluent le pemphigus paranéoplasique (maladie rare, qui se manifeste chez les patients atteints de tumeurs malignes), Syndrome de Stevens-Johnson, dermatite lichénoïde, dermatite vésiculobulleuse, nécrolyse épidermique toxique. L'apparition de ces réactions dans les cas rapportés variait de 1 à 13 semaines après l'administration du rituximab. Les patients présentant des réactions cutanées sévères ne doivent plus recevoir de perfusions de rituximab. (La sécurité de l'administration répétée de rituximab dans ce groupe de patients n'a pas été évaluée.).

Effets indésirables les plus graves, causé par le rituximab, comprend: réactions à la perfusion, syndrome de lyse tumorale, réactions des muqueuses et de la peau, Les réactions d'hypersensibilité, arythmies cardiaques, stenokardiю, insuffisance rénale. Les réactions à la perfusion et la lymphopénie sont les plus fréquentes..

Rituximab en monothérapie

Dans la table 1 les données sur les effets secondaires sont présentées, ont été observés chez des patients, recevoir du rituximab en monothérapie (N=356), lors de la réalisation d'études non randomisées et non comparatives. La plupart des patients ont reçu du rituximab à une dose 375 mg / m² 1 une fois par semaine pour 4 semaines. Parmi ces patients 39 il y avait de grosses tumeurs (taille ≥10 cm) et 60 patients, qui a reçu plus 1 cours de thérapie par rituximab. Les effets secondaires les plus graves sont regroupés dans la colonne « 3 et 4 gravité" selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute.

Données sur les effets secondaires, obtenu lors d’essais cliniques, ne peut pas être utilisé directement pour une comparaison avec les résultats d’autres études cliniques (tk. différentes études sont menées avec différents ensembles de conditions), ainsi que pour prédire l'apparition d'effets secondaires dans la pratique médicale de routine, car l'état du patient et d'autres facteurs peuvent différer de ceux, qui prévalait dans les essais cliniques. Cependant, les informations sur les effets secondaires, observé lors des essais cliniques, peut donner un aperçu de la contribution relative de la substance elle-même et d'autres facteurs au développement d'effets indésirables lors de la consommation de drogues dans la population.

Le tableau montre les effets indésirables, constaté lors d’essais cliniques d’au moins 5% patients pour la période 12 mois après le traitement par rituximab.

Effets secondaires, observé dans les essais cliniques avec le traitement par rituximab

Les facteurs de risque, associé à une incidence accrue d’effets secondaires. Introduction 8 doses de rituximab 1 une fois par semaine a entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables 3 et 4 gravité jusqu'à 70% (par rapport à 57% lorsqu'il est administré 4 doses). La fréquence des effets indésirables 3 et 4 la gravité était similaire chez les patients, retraité avec du rituximab, par rapport au traitement initial (58 et 57% respectivement).

Chez les patients présentant une charge tumorale élevée (taille des lésions uniques ≥ 10 cm de diamètre) (N=39) par rapport aux patients présentant des lésions de taille <10 cm (N=195) la fréquence des effets indésirables cliniquement significatifs suivants a été augmentée : douleurs abdominales, anémie, dyspnée, gipotenziya, neutropénie.

Réactions à la perfusion (cm. aussi Réactions mortelles à la perfusion et "Précautions"). Lors de la première perfusion, la plupart des patients présentent des symptômes légers à modérés., consistant en fièvre et frissons/frissons. D'autres symptômes de perfusion fréquemment observés comprennent des nausées, démangeaison, œdème de Quincke, asthénie, gipotenziya, mal de tête, bronchospasme, irritation de la gorge, rhinite, urticaire, éruption, vomissement, myalgie, vertiges, hypertension. Habituellement, ces réactions surviennent dans les 30 à 120 minutes après le début de la première perfusion et disparaissent après un ralentissement ou une interruption de l'administration du médicament et la mise en œuvre de mesures de soutien. (incl. Injections IV de solution saline, diphenhydramine et paracétamol). Lors de l'analyse des données de l'administration du rituximab 356 patients, reçu chaque semaine 1 infusion pour 4 (N=319) ou 8 (N=37) semaines, la fréquence de ces réactions était la plus élevée lors de la première perfusion et s'élevait à 77%, et à chaque perfusion ultérieure, il a diminué: à 30% (4-je suis une infusion) et 14% (8-je suis une infusion).

Complications infectieuses . Le rituximab épuise le pool de lymphocytes B chez 70 à 80 % des patients et réduit les taux sériques d'immunoglobulines chez un petit nombre de patients.; lymphopénie de durée médiane 14 jours (plage de 1 à 588 jours). Le taux d'infection était 31%: 19% - Les infections bactériennes, 10% - Viral, 1% -champignons, 6% - étiologie inconnue (ces pourcentages ne doivent pas être additionnés, tk. Un patient individuel peut avoir plus d’un type d’infection). Cas graves (3-1er et 4ème degré de gravité), y compris septicémie, produite en 2% patients.

Événements indésirables hématologiques. Lors d'essais cliniques chez des patients, traité avec du rituximab, dans 48% cas, une cytopénie s'est développée, incl. lymphopénie (40%), neutropénie (6%), leucopénie (4%), anémie (3%), thrombocytopénie (2%). La durée médiane de la lymphopénie était 14 jours (plage de 1 à 588 jours), neutropénie - 13 jours (plage de 2 à 116 jours). Après traitement par rituximab, il a été décrit 1 un cas d'anémie aplasique transitoire (aplasie de la lignée érythrocytaire uniquement) et 2 cas d'anémie hémolytique.

Outre, il existe un nombre limité de rapports post-commercialisation faisant état de pancytopénie prolongée, hypoplasie médullaire et neutropénie tardive (défini comme se produisant plus tard 40 jours après la dernière injection de rituximab) chez les patients atteints d'hémopathies malignes.

Événements indésirables cardiovasculaires. Les réactions cardiovasculaires de grade 3 et 4 incluent l'hypotension. Rare décrit, Cas mortels d'insuffisance cardiaque avec apparition des symptômes quelques semaines après le début du traitement par rituximab.

La perfusion doit être interrompue en cas de gravité, arythmie potentiellement mortelle. Les patients, qui ont développé une arythmie cliniquement significative, Une surveillance cardiaque doit être effectuée pendant et après les perfusions ultérieures de rituximab.. Chez les patients présentant des troubles cardiaques préexistants, y compris l'arythmie et l'angine de poitrine, il est possible que ces symptômes surviennent pendant le traitement par rituximab, Ils doivent donc être surveillés tout au long de la période de perfusion et immédiatement après..

Symptômes pulmonaires. Dans les essais cliniques, des événements indésirables pulmonaires ont été observés chez 135 patients (38%). Les effets secondaires respiratoires les plus courants comprennent: augmentation de la toux, rhinite, bronchospasme, dyspnée, sinusite. Comme dans les études cliniques, Un nombre limité de cas de bronchiolite oblitérante ont également été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation., disponible jusqu'à 6 mois après les perfusions de rituximab, et rapports limités de pneumopathie (y compris pneumopathie interstitielle), présent jusqu'à 3 mois après les perfusions de rituximab (certaines des complications pulmonaires répertoriées ont été mortelles). La sécurité de la reprise ou de la poursuite du rituximab chez les patients atteints de pneumopathie ou de bronchiolite oblitérante est inconnue..

Réactivation de l'hépatite B. Une réactivation du virus de l'hépatite B avec développement d'une hépatite fulminante a été rapportée., insuffisance hépatique et décès chez plusieurs patients atteints d'hémopathie maligne, traité avec du rituximab. La plupart des patients ont reçu du rituximab en association avec une chimiothérapie. Le délai médian jusqu'au diagnostic de l'hépatite était d'environ 4 mois après le début des injections de rituximab et environ 1 mois après la dernière dose.

Les patients présentant un risque élevé d'infection par le virus de l'hépatite B doivent subir un dépistage du virus avant de commencer un traitement par rituximab.. Les porteurs du virus de l'hépatite B doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d'infection active et tout symptôme d'hépatite pendant le traitement par rituximab et pendant plusieurs mois par la suite.. Si un patient développe une hépatite virale, le rituximab et toute chimiothérapie concomitante doivent être interrompus et un traitement approprié doit être prescrit., y compris un traitement antiviral initial. Données insuffisantes, montrant la sécurité de la réinitiation des patients sous traitement par rituximab, qui ont développé une hépatite en raison de la réactivation du virus de l'hépatite B.

Effets indésirables immunitaires/auto-immuns. De telles réactions ont été rapportées, comment l'uvéite, névrite optique chez les patients atteints de vascularite systémique, pleurésie chez les patients présentant un syndrome de type lupique, maladie sérique avec arthrite polyarticulaire et vascularite avec éruption cutanée.

Effets secondaires moins courants observés. Dans les essais cliniques, moins 5% et plus 1% les patients observés ont présenté les effets secondaires suivants (une relation causale avec l'utilisation du rituximab n'a pas été établie) - agitation, anorexie, arthrite, conjonctivite, dépression, dyspepsie, Eden, giperkineziya, hypertension, gipesteziya, gipoglikemiâ, la douleur au site d'injection, insomnie, violation de larmoiement, malaise, irritabilité, névrite, neuropathie, paresthésie, somnolence, vertige, insuffisance pondérale.

Rituximab – Coopération

Lors de l'administration d'autres anticorps monoclonaux à des fins de diagnostic aux patients, ayant des anticorps dirigés contre l’antihimernye protéines ou des anticorps de souris, ils peuvent développer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité.

Lorsqu'il est prescrit avec du cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone - aucune augmentation de l'incidence des effets toxiques n'a été observée. PM, supprimer l'hématopoïèse de la moelle osseuse, accroître le risque de myélosuppression.

Rituximab – Dose excessive

Aucun cas de surdosage n'a été observé dans les études cliniques chez l'homme.. Cependant, des doses uniques supérieures à 500 mg / m² pas étudié.

Posologie et administration

B /. Le concentré est pré-dilué dans un flacon à perfusion (paquet) stérile, non pyrogène 0,9% solution aqueuse de chlorure de sodium ou 5% solution aqueuse de glucose à une concentration de 1 à 4 mg/ml; administré goutte à goutte dans une dose 375 mg / m² surface corporelle 1 une fois par semaine 4 Soleil; débit de perfusion initial pour la première administration 50 mg/h avec une augmentation progressive de 50 mg/h chaque 30 m (vitesse maximale 400 mg / h); dans les procédures ultérieures, vous pouvez commencer rapidement 100 mg/h et l’augmenter sur le 100 mg/h chaque 30 du minimum au maximum (400 mg / h).

Rituximab – Précautions

Les perfusions ne sont possibles qu'en milieu hospitalier sous la surveillance étroite d'un oncologue ou d'un hématologue, avec une expérience de traitement similaire, en même temps, tout le nécessaire pour mener à bien les mesures de réanimation doit être prêt. En raison du risque de développer une hypotension, il est recommandé d'arrêter les médicaments antihypertenseurs après 12 heures avant et pendant la perfusion. Les schémas de perfusion doivent être strictement suivis, L’administration par jet IV ou par bolus n’est pas acceptable.

Pour prévenir le développement du « syndrome de libération des cytokines », une prémédication est requise 30 à 60 minutes avant chaque intervention.: analgésique/antipyrétique (par exemple du paracétamol) et antihistaminique (diphenhydramine et autres.) moyens, et s'il existe un risque accru de réactions allergiques, les corticostéroïdes. Les réactions légères ou modérées peuvent être gérées en réduisant le taux d'administration, qui peut être à nouveau augmenté après la disparition des symptômes. Dans la plupart des cas, chez les patients présentant des effets indésirables, ne met pas la vie en danger, le cours du traitement rituksimabom a pu terminer.

Syndrome de lyse tumorale. Des cas isolés d'issue fatale ont été observés en lien avec le développement de ce syndrome chez des patients, recevoir du rituximab. Le risque de développer le syndrome est plus élevé chez les patients présentant un grand nombre de lymphocytes malins circulants (≥25000 cellules/mm²) ou avec une charge tumorale élevée. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale doivent prendre des mesures préventives (observation attentive, effectuer une surveillance appropriée en laboratoire, incl. surveiller la fonction rénale et l’équilibre électrolytique, si des symptômes de lyse tumorale rapide se développent - traitement médicamenteux approprié, correction des troubles électrolytiques, dialyse). Dans un nombre limité de cas, après soulagement complet des symptômes, le traitement par rituximab a été poursuivi en association avec une prophylaxie du syndrome de lyse tumorale rapide..

Il faut faire preuve de prudence (à la première injection - débit de perfusion plus faible, observation attentive) chez les patients présentant des lésions tumorales uniques plus grandes que 10 cm de diamètre ou avec un nombre de cellules malignes circulantes ≥25 000 cellules/mm³ en raison d'une incidence accrue d'effets indésirables graves. En raison du risque élevé de « syndrome de libération des cytokines » chez les patients présentant des indications anamnestiques d'insuffisance pulmonaire et d'infiltration tumorale des poumons, la prescription est possible sous conditions d'observation attentive et seulement si les autres méthodes de traitement se révèlent inefficaces.. Si un syndrome de libération de cytokines se développe, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement symptomatique intensif doit être instauré..

Utiliser avec prudence chez les patients atteints de neutropénie (Moins 1500 cellules 1 l) et la thrombocytopénie (Moins 75000 cellules 1 l); Pendant le cours, une surveillance régulière de la composition cellulaire du sang périphérique est nécessaire.

Vaccination. Sécurité de la vaccination avec n'importe quel vaccin, vaccins viraux vivants en particulier, non évalué après un traitement par rituximab. La capacité à produire une réponse humorale primaire ou anamnestique à un vaccin n’a pas non plus été étudiée..