NORVIR

Matière active: Ritonavir
Lorsque ATH: J05AE03
CCF: Virucide, active contre le VIH
CIM-10 codes (témoignage): B24
Lorsque CSF: 09.01.04.02
Fabricant: LABORATOIRES ABBOTT Ltée. (Grande Bretagne)

PHARMACEUTIQUE FORMULAIRE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Capsules molles gélatine, blanc, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” et “DS”; contenu de capsules – liquide transparent.

Excipients: éthanol, ʙutilgidroksitoluol, l'acide oléique, polyoxyle 35 касторового масла, eau.

La composition des capsules à enveloppe: gélatine, sorbitol (содержит безводный сорбитол и маннитол), glycérol, Eau purifiée, Le dioxyde de titane, триглицериды среднецепочные, lécithine, encre noire.

84 Ordinateur personnel. – bouteilles en plastique (1) – packs de carton.
84 Ordinateur personnel. – bouteilles en plastique (4) – packs de carton.

Action pharmacologique

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ES₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 à 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, point O. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) et 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), montré, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) et 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Il a été trouvé, что наличие мутации 82 nécessaire, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Inconnu, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 de 5 patients, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Pharmacokinetics

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_maximum plasma.

Absorption

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 et 1000 mg, AUC составляла от 3.92 à 123 мкг×ч/мл соответственно, C_maximum была в пределах от 0.416 à 12.7 ug / ml. J_maximum environ 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. La clairance rénale est <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Il a été trouvé, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, peut-être, из-за индукции ферментов, Pourtant, стабилизировалась к окончанию двух недель.

C_ss в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 mg 2 раза/сут достигается к концу 2 de la semaine, dans lequel C_maximum и остаточная концентрация в плазме (C_trоugh) sont respectivement 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, prise 600 mg 2 fois / jour, moyenne, est 8.8 ± 3.2 l /.

Клинически значимой разницы AUC и C_maximum у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Distribution

Dans Кажущийся_ré ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml.

Métabolisme

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Déduction

Выведение ритонавира происходит, principalement, avec des excréments – sur 86%. J_1/2 Ritonavir 3-5 non.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Dans enfants âgés de 14 années равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg / m² à 400 mg / m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 fois plus élevée, que chez l'adulte. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg / m² à 400 mg / m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, prise 600 mg (sur 330 mg / m²) 2 fois / jour.

Dans les patients âgés фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у les patients souffrant d'insuffisance rénale. Mais, поскольку ритонавир активно связывается с белком, improbable, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Dans пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени dose de correction est pas nécessaire, поскольку действие ритонавира в дозе 400 Dès réception mg 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 fois / jour. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Témoignage

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 années.

Posologie

La drogue, prise par voie orale lors d’un repas.

Dans Adulte La dose recommandée est 600 mg (6 casquettes.) 2 fois / jour. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, prochaine dose 100 mg 2 fois / jour à 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 jours.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, paresthésie), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, limité. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 fois / jour.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 fois / jour, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 fois / jour à 400 mg 2 fois / jour.

Dans les enfants plus âgés 3 années следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

La dose recommandée est 350-400 mg / m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg / m² 2 fois / jour. La dose initiale est 250 mg / m², prochaine dose 50 mg / m² 2 fois / jour à intervalles 2-3 jour.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Surface corporelle (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (m²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у enfants de moins de 3 années non installé.

Dans les patients âgés dose de correction est pas nécessaire.

Effet secondaire

Наиболее часто у Adulte пациентов наблюдались астения, gastro-intestinal (nausée, diarrhée, vomissement, anorexie, douleur abdominale, altération du goût) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Effets secondaires, наблюдавшиеся более, que 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

A partir du système nerveux central et périphérique: anxiété, insomnie, vertiges, mal de tête, hyperesthésie, paresthésie, somnolence.

Le système respiratoire: augmentation de la toux, pharyngite.

A partir du système digestif: bouche sèche, dyspepsie, éructations, flatulence, изъязвления полости рта.

Sur la partie du système musculo-squelettique: myalgie.

Métabolisme: hyperlipidémie, perte de poids.

Les réactions dermatologiques: éruption maculo-papuleuse, démangeaison, éruption cutanée, Transpiration.

Autre: fièvre, douleur, asthénie.

Effets secondaires, наблюдавшиеся менее, que 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

A partir du système nerveux central et périphérique: troubles du sommeil, amnésie, afazija, ataxie, convulsions, dystaxie, névralgie, периферическая и сенсорная невропатия, paralysie, agueusie, tremblement, violation des champs visuels, violation de l'odorat, anxiété, confusion, dépression, instabilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, nervosité, личностные расстройства, аномалии мышления.

Système cardiovasculaire: palpitations, effondrement, gemorragii, hypotension, migraine, периферические сосудистые нарушения, hypotension orthostatique, tachycardie, Infarctus du myocarde, douleurs à la poitrine.

Le système respiratoire: bronchospasme, dyspnée, saignements de nez, Ikotech, gipoventilyatsiya, pneumonie interstitielle, поражения легких, rhinite.

A partir du système digestif: violations de la chaise, la diarrhée avec du sang, cheilitis, colite, constipation, dysphagie, oesophagite, gastrite, gastro-entérite, troubles gastro-intestinaux, saignement gastro-intestinal, gingivite, iléite, candidose de la muqueuse buccale, pancréatite, периодонтальные абсцессы, ténesme, soif, kholangit, hépatite, gepatomegaliya, foie, insuffisance hépatique.

A partir du système urinaire: dizurija, hématurie, pierres dans les reins, la douleur dans les reins, nycturie, polyurie, pyélonéphrite, uretrit, augmentation de la miction, rétention urinaire, insuffisance rénale.

De les sens: déficience visuelle, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, diplopie, yeux irrités, воспаление радужной оболочки глаза, photophobie, uvéite, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; douleur dans l’oreille, trouble entendre, повышенное образование ушной серы, bruit dans les oreilles, vertiges.

Sur la partie du système musculo-squelettique: arthralgie, arthrose, mal au dos, суставные нарушения, spasmes musculaires (convulsions), faiblesse musculaire, myosite, douleur dans le cou, torticolis, судорожные подергивания (teck), troubles de la marche.

Sur la partie du système endocrinien: diabète.

Système reproductif: impuissance, diminution de la libido.

A partir du système hématopoïétique: anémie, ecchymose, leucopénie, lymphadénopathie, Lymphocytose, thrombocytopénie.

Métabolisme: авитаминоз, kaxeksija, degidratatsiya, gonflement, glycosurie, goutte, hypercholestérolémie, œdème périphérique, перераспределение/накопление жира в тканях.

Les réactions dermatologiques: acné, la dermatite de contact, xérose, eczéma, gonflement du visage, folliculite, molluscum contagiosum, photosensibilité, psoriasis, séborrhée, urticaire, éruption vésiculobulleuse.

Autre: réactions allergiques, douleurs à la poitrine, frissons, symptômes pseudo-grippaux, malaise, gipotermiя.

Effets secondaires, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

A partir du système nerveux central et périphérique: convulsions, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Système cardiovasculaire: Infarctus du myocarde.

Système reproductif: menorragija.

Métabolisme: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

A partir des paramètres de laboratoire: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), sodium, Potassium, chlorures, общего кальция, Magnésium; augmentation de la créatinine (<1%), неорганического фосфора (<1%), Acide urique (2%), bilirubine totale (1%), Phosphatase alcaline (1%), LOI (4%), OR (6%), LDH (<1%), triglycérides (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); le nombre de leucocytes (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), temps de prothrombine (1%), TCA (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), Albumine (<1%), la numération plaquettaire (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у enfants был сходным с таковым у взрослых пациентов. Vomissement, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, que 2% enfants, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, que 3% enfants, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: neutropénie (9%), augmentation de l'amylase (7%), thrombocytopénie (5%), anémie (4%) и повышение ACT(3%).

Contre-

- Degré sévère d'insuffisance rénale;

— одновременное применение альфузозина, amiodarona, astemizola, bépridil, cisapride, digidroergotamina, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, flekainida, clozapine, pimozida, propafénone, xinidina, Terfénadine, midazolama, triazolama, vorikonazola, simvastatine, lovastatine, rifabutine, петидина, piroxicam, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Enfants jusqu'à l'âge 3 années;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

DE prudence следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, hépatite, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, hypnotiques, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Grossesse et allaitement

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Utilisation de la drogue pendant la grossesse est possible seulement dans le cas où, lorsque les avantages escomptés pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Précautions

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, cholestérol, OR, LOI, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Plus, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, mécanisme d'interaction est inconnue.

Les patients, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), une diminution de la graisse corporelle dans le visage et des extrémités, увеличением грудных желез и “кушингоидной” apparence.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (incl. вызванные Micobacterium Avium, Cytomégalovirus, pneumonie, вызванная Pneumocystis carinii, tuberculose), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Les patients, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Dernier, généralement, observé chez les malades, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Certains patients, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (nausée, vomissement, douleur abdominale) или изменения лабораторных показателей (incl. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Les patients, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, et, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. Dans certains cas, le développement de l'acidocétose diabétique. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (ʙudezonid) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (simvastatine, lovastatine) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, y compris de rhabdomyolyse. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Quand, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 mg 2 fois / jour), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Signalé, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Utilisez en pédiatrie

Dans les enfants plus âgés 3 années следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de gestion

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Dose excessive

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Symptômes: le patient, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Traitement: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Interactions médicamenteuses

Préparations, являющиеся индукторами CYP3A: phénobarbital, Carbamazépine, Dexaméthasone, phénytoïne, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_maximum Ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_maximum влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Prouvées, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, fluoxétine.

Статистически значимо понижается C_maximum alprazolam (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_maximum == des augmentations de 31%, C_min – sur 182% и на AUC 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: au CC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, au CC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdine – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_maximum и AUC ритонавира на 50% et 75% respectivement, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_maximum и AUC диданозина на 16% et 13% respectivement. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, que 2.5 non.

Одновременное применение ритонавира (300 mg tous 12 non) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% éthanol, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, par exemple,, métronidazole.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Attendu, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 fois / jour. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / jour) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: AUC moyenne_0-24 увеличивалась на 244% et C_maximum – sur 55%. Moyenne T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 à 13.2 non. Средние значения AUC_0-24 et C_maximum ритонавира увеличивались на 18% et 10% respectivement. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, probablement, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, supprime la PDE5 humaine_maximum – sur 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (de 4 à 35 temps) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, au moins, sur 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (c'est à dire. 150 mg par jour ou 3 fois par semaine). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (ASC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (incl. hypotension, évanouissement, déficience visuelle, érection prolongée).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, à petites doses – pas >10 mg tous 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, à petites doses – pas >2.5 mg tous 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, nausée, vertiges, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg tous 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_maximum и AUC зидовудина примерно на 27% et 25% respectivement. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 fois) следующих препаратов: алфетанил, Amiodarone, atorvastatine, bromocriptine, buspirone, vérapamil, Dexaméthasone, diltiazem, indinavir, израдипин, itraconazole, Carbamazépine, kétoconazole, lidokain, lovastatine, loratadine, mikonazol, nefazodon, nikardipin, nimodipine, нисолдипин, nitrendipine, nifédipine, rifabutine, saquinavir, sertraline, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, Tamoxifen, félodipine, Fentanyl, propionate de Fluticasone, фузидовая кислота, quinones, cyclosporine, Érythromycine.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (dans 1.5-3 fois) préparations: Amitriptyline, Bupropion, venlafaxine, vynblastyn, vynkrystyn, halopéridol, гидрокодон, désipramine, дексфенфлурамин, diazépam, disopyramide, дронабинол, золпидем, imipramine, clarithromycine, clomipramine, clonazépam, дикалия клоразепат, MAPROTILINE, mexiletine, méthamphétamine, métoprolol, nortryptylyn, Oxycodone, ondansétron, paclitaxel, paroxétine, пенбутолол, перфеназин, pindolol, prednisolone, dextropropoxyphène, rispéridone, tioridazin, тразодон, tramadol, trymypramyn, fluoxétine, флуразепам, chlorpromazine, эстазолам, étoposide, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: gliʙurid, глимеприд, glipizide, diclofénac, Ibuprofen, Indométacine, La toxicité rénale, lansoprazole, lozartan, oméprazole, piroxicam, proguanil, propranolol, Tolbutamid, flurbyprofen, cyclophosphamide.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Le kétoprofène, кеторолак, klozapyn, clofibrate, codéine, lamotrignine, lopéramide, Lorazepam, péthidine, méthadone, métoclopramide, morphine, naproxène, oxazépam, Propofol, темазепам, théophylline, phénytoïne, éthinylestradiol.

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants à une température de 2 ° à 8 ° C; Ne pas congeler. Durée de vie – 2 année.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 jours.