NEKSAVAR

Matière active: Sorafenib
Lorsque ATH: L01XE05
CCF: Médicament anticancéreux. Un inhibiteur de protéine tyrosine kinase
CIM-10 codes (témoignage): C22.0, C64
Lorsque CSF: 22.06
Fabricant: Bayer HealthCare AG (Allemagne)

Forme posologique, Composition et emballage

Pills, Pelliculés de couleur rouge, tour, de lentille, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, avec un autre – figure “200”.

Excipients: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, gipromelloza (5 cP, 15 cP), le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium.

La composition de la coque: gipromelloza, macrogol 3350, Le dioxyde de titane, oxyde de fer rouge.

28 Ordinateur personnel. – cloques (4) – packs de carton.

Action pharmacologique

Médicament anticancéreux. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Visualisation, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, DROIT, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). On croit, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Pharmacokinetics

Absorption

После приема препарата внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. C_maximum сорафениба в плазме достигается примерно через 3 h après administration. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.

При назначении препарата внутрь в дозах, dépassement 400 mg 2 fois / jour, средние C_maximum иAUC увеличиваются не пропорционально.

Distribution

Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2.5 -7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

C_ss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 ré, отношение C_maximum к C_min est inférieur à 2.

La liaison aux protéines plasmatiques – 99.5%.

Métabolisme et l'excrétion

Метаболизм сорафениба осуществляется, principalement, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Identifié 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 mg de 14 дней выводится 96% de la dose administrée, 77% excrété dans les fèces, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, en une quantité 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

J_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 non.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения препарата в однократной дозе 400 мг у больных с нормальной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью легкой (CC 50-80 ml / min), средней (KK partir 30 à < 50 ml / min) и тяжелой (CC < 30 ml / min) degrés, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, modérée et sévère, pas
nécessitant une hémodialyse, необходимость в снижении дозы отсутствует.

Сорафениб выводится, principalement, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (classe B selon la classification de Child-Pugh) une insuffisance hépatique, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной функцией печени. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Témoignage

— метастатический почечно-клеточный рак;

— печеночно-клеточный рак.

Posologie

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 mg (4 languette. par 200 mg). Суточная доза назначается в 2 admission (2 languette. 2 fois / jour), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, avec un verre d'eau.

Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 mg 1 heure / jour.

Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности

Коррекции дозы в зависимости от l'âge du patient, (supérieur 65 années), пола или массы тела не требуется.

Dans больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью dose de correction est pas nécessaire. Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью ne sait pas.

À lumière, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (sans hémodialyse) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у patients, hémodialyse, ne sait pas.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Effet secondaire

Détermination de la fréquence des effets indésirables: Souvent (≥1 / 10), souvent (от ≥1/100 до <1/10), parfois (от ≥1/1000 до <1/100).

A partir du système hématopoïétique: Souvent – lymphopénie; souvent – leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie.

Système cardiovasculaire: Souvent – saignement (incl. saignements dans le tractus gastro-intestinal, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), augmentation de la pression artérielle; souvent – rinçage; parfois – crise hypertensive, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, insuffisance cardiaque congestive.

Le système respiratoire: souvent – enrouement; parfois – rhinorrhée.

Les réactions dermatologiques: Souvent – éruption cutanée, alopécie, eritrodizesteziya palmo-plantaire, эritema, démangeaisons; souvent – dermatite exfoliative, acné, xérose, desquamation de la peau; parfois – folliculite, eczéma, érythème polymorphe, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.

Sur la partie de l'appareil digestif: Souvent – diarrhée, nausée, vomissement, mal de ventre; souvent – stomatite, сухость слизистой ротовой полости, glossodiniya, dyspepsie, dysphagie, anorexie, constipation; parfois – reflux hastroэzofahealnыy, gastrite, pancréatite, прободение ЖКТ, augmentation des niveaux de bilirubine (en incluant la jaunisse), cholécystite, kholangit.

A partir du système nerveux: souvent – neuropathie sensitive périphérique, обратимый энцефалопатический синдром, dépression.

Sur la partie de l'organe de l'ouïe: souvent – tintement.

Sur la partie du système musculo-squelettique: souvent – arthralgie, myalgie.

A partir du système urinaire: souvent – insuffisance rénale.

Со стороны репродуктивной функции: souvent – dysfonctionnement érectile; parfois – gynécomastie.

Sur la partie du système endocrinien: parfois – gipotireoz.

Les réactions allergiques: parfois – Des réactions cutanées, urticaire.

A partir des paramètres de laboratoire: Souvent – gipofosfatemiя, увеличение уровня липазы и амилазы; souvent – augmentation transitoire des transaminases (LOI, OR); parfois – degidratatsiya, giponatriemiya, транзиторное повышение активности ЩФ, повышение MHO и уровня протромбина.

Autre: Souvent – fatigue, болевой синдром различной локализации (incl. боль в ротовой полости, douleur abdominale, боль в области опухоли, mal de tête, douleurs dans les extrémités); souvent – asthénie, symptômes pseudo-grippaux, fièvre, perte de poids; parfois – adhésion surinfections.

Contre-

- Grossesse;

- Allaitement (allaitement maternel);

- L'âge pour enfants (efficacité et l'innocuité n'a pas été établie);

— повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

DE prudence следует назначать препарат при кожных заболеваниях, avec hypertension, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, angor instable, l’expérience de l’infarctus du myocarde, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Grossesse et allaitement

Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Les femmes en âge de procréer должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.

Inconnu, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.

DANS Des études expérimentales на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Attendu, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.

Précautions

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, ayant une expérience de médicaments anticancéreux.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (eritrodizesteziya palmo-plantaire) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 et 2 степени тяжести и проявлялись, principalement, au cours de la première 6 semaines de traitement. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

Les patients, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% patients, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh classe C). Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (par exemple,, иринотекан).

Utilisez en pédiatrie

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.

Dose excessive

В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.

Traitement: thérapie symptomatique. Антидот к сорафенибу не известен.

Interactions médicamenteuses

Préparations, индуцирующие активность CYP3A4 (par exemple,, rifampicine, phénytoïne, Carbamazépine, phénobarbital, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, ainsi, снижать его концентрацию в организме.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами изофермента CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению C_maximum доксорубицина в плазме крови на 21%.

При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение C_maximum SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120% et 26-42% respectivement. Клиническое значение данных наблюдений не известно.

При совместном назначении доцетаксела и сорафениба отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% и увеличение C_maximum доцетаксела на 16-32% (данную комбинацию следует применять с осторожностью).

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants ou au-dessus de 25 ° C. Durée de vie – 2.5 année.