Le mécanisme d'action des médicaments

Dans la plupart des cas,, substance médicamenteuse (ligand) Il a eu son effet, il doit répondre à des composants spécifiques du corps - récepteurs cibles, structure moléculaire, représentation une protéine, l'acide nucléique moins, lipides ou d'autres configurations, disposé à l'intérieur ou sur la surface des cellules, avec lequel il interagit, le déclenchement d'une chaîne de processus physico-chimiques et biochimiques, conduisant à certains effets.

Il existe deux types de récepteurs membranaires - canaux ioniques et récepteurs, associé à une protéine G. Par Exemple, pour les médicaments adetilholina et analogues est caractérisée par un canal de sodium. L'acétylcholine interagit avec la protéine de canal, provoquant un changement conformationnel dans ce, qui contribuent à l'ouverture du canal et la pénétration des ions sodium dans la cellule. Ce processus est à la base de stimulation neuronale. Certains médicaments, interagir avec la protéine de canal de sodium, empêcher son ouverture, bloquant ainsi la transmission de l'excitation nerveuse.

Dans la partie interne de la membrane plasmique des cellules se joint à la dite protéine G, qui assure la synchronisation de l'interaction du médicament avec l'activation simultanée des protéines cibles intracellulaires respectives. Comme le montre la figure, molécule de médicament interagit avec le récepteur (P) sur la surface externe de la membrane, ce qui provoque le changement de conformation de la protéine récepteur. Avec ce G -belok modifie sa structure spatiale, migre au plan des enzymes membranaires, qui sont dans un état inactif à l'intérieur de la cellule. G l'interaction avec des enzymes (T) Il provoque leur activation (LV / P / T). Noradrénaline, la dopamine et d'autres ligands interagissent avec les récepteurs est, de G-protéine. Il convient de noter, que l'acétylcholine peut interagir non seulement avec la protéine canal, mais aussi avec les récepteurs, de G-protéine.

Pour l'apparition de l'interaction entre le ligand et la nécessité de biorécepteurs, qu'ils ont komplimentarnostyu, qui est, entre eux il devrait y avoir une certaine affinité, ou d'affinité (tailles de ligne, configuration spatiale, présence de charges opposées, etc.. ré.). Par Exemple, charge positive ligand exogène doit correspondre récepteur de charge négative, des radicaux et des substances non polaires peuvent se lier à des régions hydrophobes du récepteur.

Parmi les propriétés physico-chimiques des substances médicamenteuses, une incidence sur leur interaction avec les récepteurs, devrait mettre en évidence l'ampleur de la molécule, en fonction de la substance qui peut interagir avec le récepteur entier ou sa partie. L'ampleur de la molécule de médicament est une cinétique dépendant et sa pénétration à travers les membranes biologiques. En règle générale, avec la taille de la molécule augmente sa flexibilité et la possibilité de formation de van der Waals avec le partenaire macromoléculaire. Outre, importante molécule de médicament stéréochimie. De, forme isomère dans laquelle la substance médicamenteuse est, Cela dépend de son activité pharmacologique. Et il faut garder à l'esprit: conformation plus rigide de la molécule de récepteur, plus la différence dans l'effet de stéréoisomères.

interaction médicamenteuse - le récepteur au détriment des liaisons intermoléculaires. Au départ, la substance est attirée vers le récepteur par l'intermédiaire de forces électrostatiques, et en présence de complémentarité - forme une connexion avec le récepteur par l'intermédiaire d'interactions physiques et physico-chimiques (caractérisé par la drogue, qui sont excrétés de l'organisme sous forme inchangée ou maloizmenennom) ou des interactions chimiques (inhérente à des composés, qui subissent des réactions chimiques dans l'organisme). La plupart des faibles forces de van der Waals sont impliquées dans la détermination de la spécificité de l'interaction du médicament avec les systèmes de roquettes biochimiques. Les liaisons hydrogène sont impliqués dans les processus de reconnaissance et de substance fixant (ligand) à biostructures. Les liaisons ioniques se produisent dans les cas, lorsque les substances pharmaceutiques contiennent un groupe cationique ou anionique, et les structures opposées sont en biorécepteurs. des liaisons ioniques sont souvent formés dans les premiers stades de la réaction entre les substances pharmacologiques et les récepteurs. Dans ce cas, l'action du médicament est réversible. Important à la formation de liaisons covalentes de coordination. Ils se produisent à l'interaction avec les agents alkylants biosubstrates, ainsi que des médicaments et des antidotes avec des métaux dans la formation de complexes stables, des chelates, par exemple,, unitiola avec de l'arsenic ou tetatsin-calcium au plomb. L'action de ces substances est irréversible.

Outre, existe une interaction hydrophobe. Bien que l'énergie de ses obligations est faible, l'interaction d'un grand nombre de chaînes aliphatiques longues conduit à des systèmes stables. interactions hydrophobes jouent un rôle dans la stabilisation des conformations de biopolymères et la formation de membranes biologiques.

Les résidus d'acides aminés dans les molécules de récepteur de protéine contiennent des groupes polaires et non polaires, qui déterminent la formation de liaisons polaires et non polaires entre eux et substances médicamenteuses. des groupes polaires (-Ohio, -New Hampshire, ROUCOULER-, -N₃H, = Le) fournit l'éducation, principalement, des liaisons ioniques et de l'hydrogène. groupes non polaires (hydrogène, méthyle, des radicaux cycliques, etc ..) former des liaisons hydrophobes avec des substances médicamenteuses de faible poids moléculaire.

Ainsi, interaction médicamenteuse avec des récepteurs spécifiques peut être due à diverses liaisons chimiques, ayant une résistance inégale. Alors, résistance exemples de substances curare pour holinoretseptorami électrostatique (ion) l'interaction est 5 kcal / mol, Dipôle-ion - 2-5 kcal / mol, Dipôle-dipôle - 1-3 kcal / mol, des liaisons hydrogène - 2-5 kcal / mol, obligations van der Waals - 0,5 kcal / mol, des liaisons hydrophobes - 0,7 Un kcal par CH₂-groupe. La diminution de la force de liaison en fonction de la distance entre les atomes est l'interaction électrostatique r^-2, ion-dipôle - r^-3, dipôle-dipôle - r^-4, des liaisons hydrogène - R^-4, obligations van der Waals - r^-7. Ce type de connexion peut être violé, permettant la réversibilité de l'action des médicaments. Faut-il des liaisons covalentes, qui fournissent des effets et souvent irréversibles à long terme des substances, par exemple,, alkylants médicaments anticancéreux. La plupart des médicaments se fixe à des récepteurs réversiblement. Où, généralement, la nature de la connexion est très compliquée: il peut participer simultanément ion, Dipôle-dipôle, van der Waals, hydrophobes et d'autres formes de communication, qui est largement déterminé par la complémentarité de la substance et le récepteur et, respectivement, degré de convergence entre un.

La force des substances se liant aux récepteurs désignés par le terme « affinité ». Substances, Il agit sur les mêmes récepteurs, peut avoir à leur plus ou moins d'affinité. Ainsi, des substances ayant une affinité plus élevée peuvent déplacer la matière avec moins d'affinité des composés pour les récepteurs. Pour déterminer l'équilibre entre les récepteurs « occupés » (RD), matériau récepteur libre et gratuit (RÉ) constante de dissociation utilisé (K_RÉ), qui est défini par la formule suivante:

K_RÉ=[RÉ]*[R]/[ RD]

Le logarithme négatif de K_RÉ (pR_RÉ) Il est une mesure de l'affinité. Pour caractériser l'affinité est indicateur souvent utilisé la maladie de Parkinson₂, t. c'est. le logarithme négatif de la CE₅₀, (concentration de la substance, dans laquelle il provoque l'effet, formant 50% de l'effet maximal).

Une variété de liaisons chimiques de coopération et de leur force inégale, ou l'affinité entre la structure de ligand complexe et expliqué médicaments de biorécepteurs, contenant des réactivités différentes avec des radicaux et de la forme volumétrique multidimensionnelle, ainsi que la complexité des processus d'interaction, survenant souvent en plusieurs étapes (phase): la formation du complexe médicament - récepteur; regroupement intramoléculaire; la dissociation du complexe.

Ainsi, effet pharmacologique peut provoquer que des substances ayant une affinité marquée pour les biorécepteurs. L'intensité de l'effet dépend de la concentration du médicament et le nombre total de récepteurs.

Si les substances ont une activité intrinsèque suffisante, ils sont appelés agonistes. En vertu de l'activité intrinsèque signifie la capacité des agonistes de provoquer un effet biologique en modifiant la conformation du récepteur, t. c'est. aptitude à activer le ligand du récepteur. Ce phénomène est considéré comme une affinité complexe agoniste-récepteur à traneduktoru, conversion des signaux externes en interne a été appelé transduction. la transduction de signal intracellulaire est la base du processus, comme la contraction des fibres musculaires, la division cellulaire, la prolifération des, différenciation, etc.. Il est maintenant établi, que de nombreuses substances (hormones, peptides bioactifs, nucléotides, stéroïdes, faible biorégulateurs moléculaire et al.) cellule possède un récepteur spécifique. L'interaction de ces substances avec des récepteurs spécifiques formé par ces seconds messagers (médiateurs), qui déclenchent une cascade de réactions biochimiques.

Il y a le concept de "des agonistes partiels« - médicaments, que, en se liant à des récepteurs, ne donnent pas l'effet maximal. Ce phénomène étrange est probablement expliquée par incomplète (à) l'affinité de la dépendance de la drogue - récepteur à traneduktoru. Par Exemple, nalorphine agoniste partiel agoniste du récepteur opioïde agissant de façon similaire pour effectuer ces récepteurs morphiniques, bien plus faible que la dernière. En même temps, leur nalorfin d'application conjointe affaiblit ou élimine les effets de la morphine; en particulier, éliminé l'effet dépresseur de la morphine sur la respiration. Isoprénaline - un véritable agoniste, et prenalterol - agoniste partiel pour le récepteur β-adrénergique. Selon la théorie des récepteurs, vrai agoniste peut induire une réponse maximale, même si elle interagit uniquement avec la partie du récepteur.

récepteurs spécifiques peuvent être identiques ou différents sites de liaison pour les agonistes et antagonistes. Les différents sites de liaison pour les agonistes différents. Dans ce cas, lorsque l'agoniste et l'antagoniste sont le même site de liaison et l'action de blocage de l'antagoniste du récepteur est complètement éliminé en augmentant la concentration d'agoniste (l'effet maximal de l'agoniste), la relation entre l'antagoniste et agoniste fait référence à un antagonisme compétitif que. Si le site de liaison pour l'agoniste et antagoniste sont différents, la relation entre eux est défini comme un antagonisme non compétitif. Caractériser les antagonistes sont souvent utilisés indicateur de pA₂ (logarithme négatif de la concentration molaire d'antagoniste, dans laquelle l'effet de l'agoniste standard, il faut doubler la concentration).

Dans le contexte de l'ensemble des agonistes et des antagonistes de l'organisme provoquer des changements de diverses fonctions physiologiques. antagonistes d'action ainsi déterminés, ils empêchent l'influence sur les récepteurs spécifiques correspondants ligands naturels (par exemple,, antagoniste des récepteurs M-cholinergiques atropine inhibe l'action de l'agoniste de l'acétylcholine). Changements, qui sont directement liés à l'interaction de substances avec des récepteurs spécifiques, appelé « réponse pharmacologique primaire, qui pourrait être le début d'une série de réactions, conduisant à la stimulation ou l'inhibition de certaines fonctions physiologiques ".

Les changements dans les fonctions des organes ou systèmes (par exemple,, changements dans la force et la fréquence cardiaque, le tonus des muscles lisses des organes internes, glandes endocrines, L’enfer, etc..), causés par la drogue, appelé effets pharmacologiques de la substance. Alors, glycosides cardiaques pour une réponse pharmacologique primaire est l'inhibition de la Na + activité de transport, K-ATPase de fibres myocardiques, qui est considéré comme un récepteur spécifique possible pour les glycosides cardiaques. À cet égard, K + perturbé l'écoulement dans les fibres musculaires et des fibres de sortie de Na +, Teneur en Ca2 + a augmenté dans le cytoplasme des, qui favorise l'interaction entre l'actine et la myosine. Le résultat de ces changements est d'augmenter la force des contractions cardiaques, que le principal effet pharmacologique des glycosides cardiaques.

Une exposition prolongée à des agonistes des récepteurs spécifiques sont souvent accompagnés d'une réduction de leur sensibilité. Celui-ci peut être associée à des changements dans les récepteurs, diminution de leur nombre (densité) ou violation des processus, que la stimulation du récepteur de suivi. Dans cet effet agoniste pharmacologique deviennent moins prononcée.

Ainsi, effets pharmacologiques de la plupart des médicaments sont liés à leurs effets sur les récepteurs spécifiques respectifs.

Les substances ayant une affinité élevée pour biorécepteurs et une faible activité intrinsèque appelés antagonistes, ou blokatorami, comme ils, sans provoquer des changements dans la conformation biorécepteurs, interférer avec l'interaction avec lui ligands endogènes et / ou exogènes agonistes. Il y a aussi ce qu'on appelle les « récepteurs secondaires ou muets, les médicaments qui se lient, mais n'ont pas une action pharmacologique. Ces récepteurs « silencieux » sont le plus souvent présents dans les protéines et le plasma sanguin (mais peut-être dans les tissus). Un composé avec le récepteur « mute » conduit à une diminution de la concentration de médicament libre, et donc de réduire l'effet thérapeutique.

De nombreuses théories modernes, expliquant le mécanisme de l'interaction ligand-récepteur, eux-mêmes récepteurs état, absence de proportionnalité entre le nombre de récepteur occupé et la réaction finale, changements dans l'efficacité de la transmission du signal et de l'existence de récepteurs redondants et des agonistes partiels, etc.. ré. Elle a constitué la base d'idées sur le mécanisme d'action des représentants de divers groupes de médicaments. Ces interactions sont classés en interaction avec les récepteurs et l'interaction chimique.

Mécanisme de l'interaction des médicaments avec biorécepteurs Il peut être représenté par le schéma suivant: chaque ligand (un médicament ou d'un substrat physiologique) Il se lie à un site spécifique sur un récepteur spécifique. les récepteurs activés régulent directement ou indirectement le flux d'ions (1) et / ou d'autres processus intracellulaires (la sécrétion et la contraction musculaire) ou active un système de protéines guaninnukleotidsvyazyvayuschih (Protéines G), quoi, à son tour, améliore l'activation de la seconde enzyme du système de messager. Dans le cytoplasme, il existe plusieurs second messager, cuisson différentes protéines cibles, comme la protéine- Kinazi. Le dernier acte sur des substrats spécifiques et sert de médiateur l'effet pharmacologique.

De la présente invention peut être vu, que l'action des médicaments est effectuée par les mécanismes suivants:

• la fonction des tissus physiologiques (par exemple,, contractile, sécréteur) peut être régulée par plusieurs récepteurs, et donc, et divers ligands;
• l'interaction entre le médicament et le tissu du récepteur ou de la réponse de l'organe peut être de plusieurs étapes intermédiaires, en particulier, l'activation des récepteurs associés aux seconds systèmes intermédiaires;
• l'efficacité des mécanismes, responsable de la séquence de stimulus-réponse, et la densité des récepteurs peut varier d'un tissu à.

L'effet thérapeutique de certains médicaments est due à leur directe (pas lié à des récepteurs spécifiques) interaction chimique avec des composés endogènes ou d'autres mécanismes d'interaction (pression osmotique, adsorption). Donc, pour les diurétiques osmotiques - mannitol, urée - il n'y a pas des récepteurs spécifiques. Ces substances augmentent la pression osmotique dans les tubules rénaux, ainsi perturbé la réabsorption de l'eau et augmentation de la diurèse. Avec des récepteurs spécifiques n'est pas associée une action substance adsorber, acidifiant diurétiques.

Les antiacides (par exemple,, les hydroxydes d'aluminium ou de magnésium) sont mis à réagir avec de l'acide chlorhydrique pour former avec des aliments acides douces. des agents chélateurs, se lie avec certains métaux, des complexes chimiques de forme inactive.

Avec l'approfondissement des connaissances sur la structure et le mécanisme des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques potentiels des récepteurs au niveau cellulaire a été rendu possible leur création intentionnelle, ainsi qu'une explication, pourquoi un tel effet peut avoir des médicaments, différent, à première vue,, sa structure. Un exemple d'un tel phénomène peut servir estradiol et diéthylstilbestrol trans - analogue synthétique de sexuel féminin. Leurs molécules structurales de différents, mais contiennent les mêmes propriétés et les dimensions des groupes hydroxy fonctionnels, De même situé et orienté dans l'espace, de sorte que les molécules de ces composés peuvent interagir avec le même récepteur et exercent des effets pharmacologiques similaires.

moyens, que les médicaments causent ceux-ci ou d'autres effets pharmacologiques, appelé « mécanismes d'action ». Ce concept est utilisé pour expliquer l'action des médicaments sur le moléculaire, les niveaux d'organes et de système. Par Exemple, anticholinestérasiques mécanisme d'action au niveau moléculaire est réduite au blocage de l'acétylcholinestérase par réaction avec une estérase et ses centres anioniques. En même temps, expliquant le mécanisme de l'effet hypotenseur des anticholinestérasiques, indiqué que la raison de cet effet et bradycardie vasodilatation, t. c'est. compte tenu du mécanisme de cet effet au niveau d'organes.

mécanismes de médicament à l'étude de l'action sont constamment, dans lequel la représentation du mécanisme d'action d'une substance médicamenteuse que de nouvelles données peuvent non seulement être plus détaillé, mais aussi varier considérablement.