Lopinavir

Lorsque ATH: J05AE06

Action pharmacologique

Agent antiviral, Inhibiteur de protéase de VIH 1 et VIH-2. L'inhibition de la protease du VIH empêche la synthèse de protéines virales, résultant en immature et incapable d'infection.

Pharmacokinetics

CE50 лопинавира in vitro примерно в 10 fois inférieure à celle de ritonavir.

Lorsque plasma lopinavir Css environ 98-99% Il se lie aux protéines. Lopinavir se lie à la fois la glycoprotéine α1-acide, et de l'albumine, mais il a une plus grande affinité pour la glycoprotéine acide α1-.

Lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif impliquant les hépatocytes des isoenzymes du cytochrome P450 presque exclusivement sous l'influence du CYP3A4. Le plasma se trouve au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir. Les principaux métabolites, a une activité antivirale, est le 4-hydroxy- et 4 gidroksimetabolitnye paire isomère.

Affichées principalement dans les fèces (lopinavir neizmenennыy – 19.8%) , minorité – urine (lopinavir neizmenennыy – 2.2%).

La clairance du lopinavir ingestion de 5,98 ± 5,75 l / h.

Témoignage

SIDA (dans une thérapie de combinaison avec le ritonavir).

Posologie

Individuel, en fonction de l'âge du patient, la forme de dosage et le régime.

Effet secondaire

Effets Indésirables, observé avec la combinaison de lopinavir et le ritonavir.

A partir du système digestif: douleur abdominale, diarrhée, dysphagie, dyspepsie, flatulence, vomissement, nausée.

A partir du système nerveux central et périphérique: insomnie, mal de tête, dépression, paresthésie.

Système cardiovasculaire: hypertension artérielle, troubles vasculaires.

Métabolisme: anorexie, perte de poids.

Sur la partie de l'appareil reproducteur: hypogonadisme masculin, aménorrhée, diminution de la libido.

Peau et la graisse sous-cutanée: lipodystrophie, éruption cutanée.

Autre: asthénie, fièvre, frissons, bronchite, myalgie.

Contre-

Insuffisance hépatique, sévère, l'utilisation simultanée avec l'astémizole, terfénadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (incl. ergotamine, digidroergotamin, ergométrine, méthylergométrine), lovastatine, simvastatine, Hypericum perforatum, rifampicine, vorikonazolom; hypersensibilité au lopinavir.

Grossesse et allaitement

La grossesse peut seulement, lorsque les avantages escomptés pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

Si nécessaire, l'utilisation pendant l'allaitement doit trancher la question de la cessation de l'allaitement maternel.

Précautions

Méfiez-vous des hépatites virales B et C, cirrhose, légère à modérée insuffisance hépatique, augmentation des enzymes hépatiques, hémophilie A et B, dyslipidémie (incl. hypercholestérolémie, gipertrigliceridemii), chez les patients âgés (supérieur 65 années).

Au cours de la surveillance après commercialisation chez des patients infectés par le VIH, recevant des inhibiteurs de la protéase, Nous avons signalé des cas de décompensation de diabète sucré et d'hyperglycémie. Dans certains cas, il fallait nommer l'insuline ou des hypoglycémiants oraux (ou augmenter leur dose). Parfois développer une acidocétose diabétique. Chez certains patients, l'hyperglycémie a persisté après l'abolition de l'inhibiteur de protéase. Les rapports de ces incidents ont été rapportés sur une base volontaire, donc estimer leur fréquence et de la communication avec les inhibiteurs de la protéase est pas possible.

Chez les patients atteints d'une infection à VIH avancée augmenté le risque d'hypertriglycéridémie développement et la pancréatite.

Dans l'étude des inhibiteurs de protéase a été fixé résistance croisée de gravité variable. Actuellement, nous étudions l'effet sur l'efficacité de la thérapie subséquente lopinavir avec d'autres inhibiteurs de la protéase.

Les patients atteints d'hémophilie A et B dans le traitement d'inhibiteurs de protease décrits cas de saignement, y compris la formation spontanée d'un hématome sous-cutanée et le développement de l'hémarthrose. Certains patients ont reçu une dose supplémentaire de facteur VIII. Plus de la moitié des cas, le traitement par inhibiteurs de protéase a été poursuivi. La relation de cause à effet, ou le mécanisme de développement de ces effets indésirables dans le traitement d'inhibiteurs de protease n'a été établie.

Dans le contexte de la thérapie antirétrovirale a été observée redistribution / accumulation de dépôts de graisse du corps dans les parties centrales de son corps, dans la zone de retour, Cou, apparence “gorʙa ʙujvola”, une diminution de la graisse corporelle dans le visage et des extrémités, élargissement du sein et kushingoidom. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces effets indésirables ne sont pas connus. Leur connexion avec la thérapie est pas installé.

Avant le début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement devrait contrôler les niveaux de triglycérides et de cholestérol. En présence de troubles lipidiques montre le traitement correspondant.

Les patients, traités avec la thérapie antirétrovirale combinée, incl. utilisant une combinaison de lopinavir et le ritonavir, observé le développement du syndrome de reconstitution immunitaire. Dans le contexte de la reprise de la fonction immunitaire au début de la thérapie combinée peut augmenter infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (incl. Mycobactérie avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomégalovirus), qui peut exiger un examen et un traitement supplémentaire.

ALAT et ASAT ont été observées avec l'association lopinavir / ritonavir à des doses plus élevées en combinaison avec la rifampicine. Dans la période de traitement doit être soigneusement surveiller la fonction hépatique.

Connu, De nombreux facteurs jouent un rôle dans l'étiologie de l'ostéonécrose (incl. GCS, l'abus d'alcool, Un IMC élevé, immunosuppression sévère). En particulier, rapporté des cas d'ostéonécrose chez les patients atteints d'une infection à VIH avancée et / ou l'utilisation à long terme de la thérapie antirétrovirale combinée. Par conséquent, ces patients doivent être informés de faire appel au médecin si vous avez des douleurs, la raideur des articulations et de la fonction du moteur avec facultés affaiblies.

En appliquant le lopinavir / ritonavir chez les personnes âgées doit être prudent, compte tenu de la fréquence accrue de dysfonction hépatique, rein ou du coeur, comorbidités et un traitement concomitant.

L'innocuité et la pharmacocinétique du lopinavir / ritonavir chez les enfants de moins de 6 mois ont pas été établies. Chez les enfants âgés infectés par le VIH 6 Mois avant 12 profil d'âge des événements indésirables dans les essais cliniques a été similaire à celui des adultes. L'utilisation de lopinavir / ritonavir 1 temps / n'a pas été étudié chez les enfants.

Interactions médicamenteuses

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . L'utilisation concomitante de lopinavir et de drogues, метаболизирующихся de la CYP3A (incl. les bloqueurs des canaux calciques des dérivés de dihydropyridine, HMG-CoA réductase, immunosuppresseurs et le sildénafil) Elle peut conduire à une augmentation de leur concentration dans le plasma et renforcer ou prolonger les effets thérapeutiques et les effets secondaires.

Le risque d'une augmentation significative de l'ASC (≥3 fois) pendant le traitement par l'association lopinavir / ritonavir est le plus élevé, tandis que l'utilisation de médicaments, Il est largement métabolisée par l'action des isoenzymes CYP3A et est métabolisé dans le “premier passage” par le foie.

Lopinavir / ritonavir in vivo pour induire son propre métabolisme et provoque une augmentation de la biotransformation de certains médicaments, métabolisé par l'action d'isoenzymes sous l'influence des isoenzymes du cytochrome P450, et par glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya sous deystviem izofermentov CYP3A. L'utilisation concomitante de lopinavir / ritonavir avec des inducteurs de cette isoenzyme peuvent réduire les concentrations plasmatiques du lopinavir et son effet thérapeutique. Autres médicaments, isoenzymes inhibant CYRZA, peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du lopinavir, bien que ces changements ne sont pas observés, tout en appliquant le kétoconazole.

Dans une application avec l'utilisation du ritonavir ritonavir ou le lopinavir / en combinaison avec la stavudine et la lamivudine n'a pas été observé des changements dans la pharmacocinétique du lopinavir.

Lopinavir / ritonavir entraîne une augmentation des concentrations de ténofovir dans le plasma sanguin (mécanisme d'interaction est inconnue).

Dans le traitement d'inhibiteurs de protease, en particulier en combinaison avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse n'a été observé une activité accrue de CPK, mialgii, myosite, rarement – raʙdomioliz.

Chez les enfants infectés par le VIH a montré des concentrations de lopinavir diminué, tandis que l'utilisation de la névirapine. L'effet de la névirapine chez les adultes séropositifs peut être similaire à celle chez les enfants, ce qui peut conduire à diminuer la concentration de lopinavir. La signification clinique de l'interaction pharmacocinétique est inconnue.

L'augmentation de la dose de lopinavir / ritonavir 600/150 mg 2 en combinaison avec evafirenzom conduit à une augmentation des concentrations du lopinavir dans le plasma sanguin 36% et le ritonavir 56-92% comparativement à dosage dose de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 sans evafirenza.

Evafirenz et névirapine peuvent induire l'activité du CYP3A et isoenzymes, respectivement, des concentrations plus faibles d'autres inhibiteurs de la protéase.

Delavirdine peut provoquer une augmentation de la concentration de plasma lopinavir.

Lopinavir / ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de l'amprénavir. Avec la combinaison de lopinavir / ritonavir et d'amprénavir entraîne une diminution de la concentration de lopinavir.

Lopinavir / ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de l'indinavir dans le plasma sanguin, dans laquelle l'ASC est pas modifiée. En application de la dose de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 peut nécessiter une réduction de la dose d'indinavir. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 fois / en combinaison avec l'indinavir.

Lopinavir / ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de nelfinavir et de son métabolite M8.

La combinaison de lopinavir / ritonavir avec le nelfinavir réduit la concentration de lopinavir.

Avec l'utilisation simultanée de lopinavir / ritonavir, ritonavir à une dose de 100 mg 2 il y avait une augmentation de l'ASC du lopinavir 33% et Cmin au 64% par rapport à celles que l'utilisation de la dose de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2

Lopinavir / ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de saquinavir. Dans une application à une dose de saquinavir 800 mg 2 avec le lopinavir / ritonavir a été une augmentation de l'ASC, Cmax et Cmin en comparaison de celles pour l'utilisation de la dose de saquinavir 1200 mg 3 En application de la dose de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 peut nécessiter une réduction de dose de saquinavir. L'utilisation de lopinavir / ritonavir en combinaison avec le saquinavir 1 temps / n'a pas été étudié.

Les concentrations d'amiodarone, bépridil, lidocaïne et la quinidine peuvent être augmentées tandis que l'utilisation du lopinavir / ritonavir.

Concentrations phéniramine, xinidina, érythromycine et la clarithromycine peut augmenter suivie allongement du QT et le développement d'effets secondaires du système cardiovasculaire tandis que l'utilisation du lopinavir / ritonavir.

Bien que l'utilisation de ritonavir / lopinavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la vincristine et vinblastine suivie d'une augmentation potentielle de la fréquence des effets secondaires, sont caractéristiques de ces médicaments.

Lopinavir / ritonavir peut entraîner une diminution de la concentration de la warfarine (surveillance de l'INR est recommandé).

Phénobarbital, phénytoïne et la carbamazépine induisent isoenzymes du CYP3A et peuvent provoquer une diminution de la concentration de lopinavir.

Les concentrations sériques de kétoconazole et d'itraconazole peuvent être augmentées tandis que l'utilisation du lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir peut entraîner une augmentation modérée de l'ASC de la clarithromycine.

Avec l'utilisation simultanée de la rifabutine et le lopinavir / ritonavir pour 10 Cmax et de l'ASC de la rifabutine jours (du médicament actif et dezatsetilovogo 25-O-métabolite) augmenter en 3.5 et 5.7 fois, respectivement,.

Compte tenu de la réduction significative des concentrations plasmatiques de lopinavir tandis que l'utilisation de la rifampicine, une détérioration possible de la réponse virologique et le développement potentiel de la résistance au lopinavir / ritonavir, l'ensemble de la classe des inhibiteurs de la protéase ou d'autres médicaments anti-rétroviraux.

La dexaméthasone peut provoquer une augmentation de l'activité des isoenzymes CYP3A et des concentrations réduites de lopinavir.

La combinaison avec le lopinavir / ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations de fluticasone et de réduire les concentrations de cortisol sérique.

Les concentrations sériques de la félodipine, la nifédipine et la nicardipine peuvent augmenter tandis que l'utilisation du lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir peut entraîner une augmentation significative des niveaux plasmatiques de l'inhibiteur de HMG-CoA réductase, metaboliziryuschihsya sous l'influence des isoenzymes du CYP3A, Taki comment la lovastatine et la simvastatine. Nous ne recommandons pas la combinaison de lopinavir / ritonavir avec des statines, parce que des concentrations croissantes de statines peuvent conduire au développement de myopathies, incl. rhabdomyolyse.

Métabolisme L'atorvastatine est moins dépendant des isoenzymes du CYP3A. Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine avec le lopinavir / ritonavir connu Cmax plus élevée et ASC de l'atorvastatine 4.7 et 5.9 fois, respectivement,. En combinaison avec le lopinavir / ritonavir atorvastatine doit être utilisée à des doses minimes.

Aucune preuve d'interaction cliniquement significative entre l'association lopinavir / ritonavir avec la pravastatine n'a été trouvée. Le métabolisme de la pravastatine et la fluvastatine ne dépend pas de l'isoenzyme CYP3A, par conséquent, ils ne doivent pas se livrer à l'association lopinavir / ritonavir.

Les concentrations de cyclosporine, tacrolimus et de sirolimus peuvent augmenter tandis que l'utilisation du lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir est une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone.

Compte tenu de la possibilité de réduire la concentration de l'éthinylestradiol dans le plasma, tandis que l'utilisation du lopinavir / ritonavir avec les contraceptifs oraux ou timbre, contenant des oestrogènes, ou d'autres mesures contraceptives appropriées supplémentaires.