Lapatinib

Lorsque ATH:
L01XE07

Action pharmacologique

L'agent antitumoral, réversible, inhibiteur sélectif des inhibiteurs de kinase de tyrosine intracellulaire. Se lie au récepteur du facteur de croissance épidermique (épidermique récepteur du facteur de croissance – EGFR/ErbB1 et le récepteur du facteur de croissance épidermique humain – HER2/neu + / ErbV2 +). Différent d’autres inhibiteurs de la bystroobratimyh de la tyrosine kinase une dissociation plus lente avec ErbB1- et ErbV2-récepteurs (période de dissociation 50% Ligand du complexe récepteur-ligand est environ 300 m).

En plus de sa propre activité in vitro a montré une activité additive lapatiniba et 5-fluorouracile (le métabolite actif impliquant la capécitabine) Lorsqu’il est utilisé en combinaison sur quatre lignes de cellules tumorales. Ingibiruty effet a été estimée à cellules trastuzumabom transformés. Lapatinib a montré une activité significative sur les cellules tumorales en immortalizovannyh mercredi, Contenant du trastuzumab, Cela montre un manque de résistance croisée entre les deux ligands HER2 / neu/ErbB2 +.

Selon une étude lapatinib est un médicament actif, Quand sa nomination en monothérapie chez les patients avec métastatiques du cancer du sein. Les résultats de l’étude ont montré, que l’utilisation combinée de lapatiniba avec kapecitabinom dans le traitement des patients atteints de cancer du sein ErbV2-positive augmente le temps jusqu'à progression et de manière fiable et réduit considérablement le risque de progression de la maladie.

Identifié une tendance à l’amélioration de la survie, et en réduisant le risque de décès.

Pharmacokinetics

Absorption après que administration par voie orale est incomplète et variable. Coefficient de variabilité AUC est sur 50 à 100%. Défini dans le sang systémique en moyenne 0.25 non (gamme 0-1.5 non). Cmax est atteint en environ 4 h après administration lapatiniba.

Cssmax en équilibre avec une dose journalière 1250 mg en moyenne 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, ASC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

La biodisponibilité du lapatiniba dépendent les repas. Lapatiniba de l’exposition systémique augmente dans la drogue emploi simultanément avec la nourriture. AUC augmente 3 et 4 fois, Cmax à environ 2.5 et 3 fois plus diététiques avec de la graisse haute ou basse, respectivement.

Lapatinib possède un haut degré de liaison (plus que 99%) avec l'albumine et l'alpha-glycoprotéine acide du plasma sanguin.

Le lapatinib est soumis au métabolisme intense, principalement par le CYP3A4 et CYP3A5, dans une moindre mesure avec CYP2C19 et CYP2C8 avec formation de divers métabolites oxydés.

Le lapatinib in vitro dans des concentrations cliniquement pertinentes inhibe CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib inhibe légèrement après les enzymes du foie mikrosomaiona: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6.

T1 / 2 augmente en fonction de la dose lors de la prise de doses uniques. L'état d'équilibre est atteint après 6-7 entrée du jour, T1 / 2 en équilibre est 24 non.

Pour la plupart affiche intestinale – moyenne 27% sous forme inchangée, Moins 2% la dose semble reins sous une forme non modifiée et sous forme de métabolites.

Il est peu probable que l’effet de la fonction rénale sur farmakokinetiku lapatiniba.

Lapatiniba pharmacocinétique étudie à modérée (7-9 points sur la classification de Child-Pugh, n = 8) et lourds (>9 points sur la classification de Child-Pugh, n = 4) dysfonction hépatique. AUC lapatiniba après avoir pris une dose unique 100 augmentent de mg 56% et 85% respectivement.

Témoignage

Une tumeur mammaire maligne courante et / ou métastatique avec surexpression de ErbB2 +(HER2 +)-récepteurs, composée d’un traitement concomitant avec kapecitabinom, patients, précédemment traités par thérapie, impliquant le Trastuzumab.

Posologie

Le lapatinib est utilisé en association avec la capécitabine.

La dose recommandée de lapatinib est de 1250 mg 1 temps /, tous les jours. Lapatinib reprennent 1 heures avant ou après 1 h postprandiale.

Manque de doses lapatiniba ne doit pas, c'est à dire. Prenez la dose oubliée, réduire les intervalles entre les repas, Il ne faut pas.

Dans le même temps, la capécitabine est utilisée selon un schéma spécial.

Lapatinibom traitement doit être interrompu en cas de l’apparition des symptômes de diminution de fraction d’éjection ventriculaire gauche à 3 degré ou plus (sur la classification des effets indésirables du National Cancer Institute), ou si inférieur à la norme admissible. Lapatinibom le traitement pourra être repris pas plus tôt que 2 la semaine à plus faible dose (1000 mg /) et seulement si le niveau de la fraction d’éjection du ventricule gauche est dans les limites acceptables des règles.

Lapatinibom traitement doit être interrompu en cas d’apparition de symptômes pulmonaires, ce qui suggère la mise au point de processus/pnevmonita interstitielle pulmonaire 3 degré ou plus (sur la classification des effets indésirables du National Cancer Institute).

La décision d'arrêter ou de modifier la dose de lapatinib peut être prise, lorsque le niveau de développement d'effets toxiques est constant 2 degrés et plus selon la classification des événements indésirables de l'Institut national du cancer. Avec une diminution du niveau des effets toxiques a diminué à 1 degré et moins de traitement peut être repris dans une dose 1250 mg / En cas d'apparition répétée d'effets toxiques, la dose de lapatinib doit être réduite à 1000 mg /

Effet secondaire

Monothérapie lapatinibom

A partir du système digestif: Souvent – anorexie, diarrhée (qui peut conduire à une déshydratation), nausée, vomissement; parfois – giperʙiliruʙinemija, ALT accrue, EST, Phosphatase alcaline.

Système cardiovasculaire: souvent – diminution de la fraction d'éjection ventriculaire (90% – symptomatique). Le droit d’avoir spontanément 60% patients après la drogue. Symptomatiques laissé diminution de fraction d’éjection ventriculaire observée dans 0.1% patients (dyspnée, insuffisance cardiaque, palpitations).

Le système respiratoire: parfois – Pneumopathie interstitielle/pulmonaire.

Les réactions dermatologiques: Souvent – éruption (y compris l'acné).

De l'organisme dans son ensemble: Souvent – faiblesse.

Lapatinib en combinaison avec kapecitabinom

A partir du système digestif: Souvent – dyspepsie.

Les réactions dermatologiques: Souvent – xérose.

Observée avec une égale fréquence dans le lapatinib groupe + La capécitabine et impliquant la capécitabine

A partir du système digestif: Souvent – stomatite, constipation, douleur dans la région abdominale, giperʙiliruʙinemija.

Les réactions dermatologiques: Souvent – eritrodizesteziya palmo-plantaire.

De l'organisme dans son ensemble: Souvent – mukozit.

Sur la partie du système musculo-squelettique: Souvent – douleur dans le dos et les membres.

SNC: Souvent – insomnie; souvent – mal de tête.

Contre-

Grossesse, lactation (allaitement maternel), hypersensibilité au lapatinib.

Précautions

Lapatinibom traitement devrait être effectué uniquement sous la supervision d’un spécialiste, avec l'expérience de la chimiothérapie.

À utiliser avec prudence dans des conditions, qui peut conduire à une insuffisance ventriculaire gauche, humain degré modéré ou sévère du foie (7 ou plus de points sur une échelle de Child-Pugh).

Des informations sur les contre-indications et la sécurité de la capécitabine en association avec le lapatinib doivent être prises en compte..

Avant de commencer le traitement, il est nécessaire d'évaluer le niveau de fraction d'éjection du ventricule gauche. Pendant le traitement, le niveau de fraction d'éjection du ventricule gauche doit être surveillé., afin d'éviter que cet indicateur ne tombe en dessous des valeurs acceptables. Le traitement au lapatinib doit être interrompu si la fraction d'éjection diminue jusqu'à 3 degrés ou plus, ou si inférieur à la norme admissible. Lapatinibom le traitement pourra être repris pas plus tôt que 2 la semaine à plus faible dose (1000 mg / et seulement si le niveau de la fraction d'éjection du ventricule gauche est dans des limites acceptables). Diminution constante de la fraction d’éjection ventriculaire gauche au cours de 9 semaines de traitement, généralement, limite la durée de la thérapie.

Les patients doivent être surveillés pour les symptômes pulmonaires pendant le traitement., preuve de l’évolution du processus d’interstitielle pulmonaire/pnevmonita.

Pour les premiers symptômes de la diarrhée, des médicaments antidiarrhéiques sont recommandés.. Avec une diarrhée sévère peut exiger la nomination d’électrolytes et de liquides pour prévenir la déshydratation (PO / in), suspension ou retrait du lapatinib.

Avant le début du traitement, puis tous les mois, ou selon les indications cliniques, les indicateurs de la fonction hépatique doivent être surveillés (L'activité de transaminases, Phosphatase alcaline, le contenu de la bilirubine). En cas de dysfonction hépatique sévère, le traitement par lapatinib doit être arrêté, aucun traitement répété n'est effectué. Il y a des cas d’hépatotoxicité dans la nomination des inhibiteurs des inhibiteurs de tyrosine kinase. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, les données sont insuffisantes pour formuler des recommandations spécifiques d'ajustement du schéma posologique.

Les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas besoin d'ajustement posologique.

Aucune expérience avec le médicament chez les enfants

Aucune différence d’efficacité, lapatiniba la portabilité et de la sécurité selon l’âge (les patients âgés).

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de gestion

Le mécanisme d’action de lapatiniba semble indiquer un manque d’influence sur la capacité de concentration. Cependant, convient de tenir compte de l’état clinique général du patient et de l’élaboration éventuelle d’effets indésirables lors de l’évaluation compétences de conduite et de travail avec des machines, nécessitant une réactivité.

Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A peuvent influer sur la lapatiniba de farmakokinetiku. Lors de l’application des lapatiniba et des inhibiteurs connus du CYP3A (par exemple,, kétoconazole, itraconazole, jus de pamplemousse) Vous devez être prudent et surveiller attentivement l’état clinique du patient et les réactions indésirables possibles. Si vous avez besoin de nomination simultanée au patient qu'un puissant inhibiteur du CYP3A4 devrait être réduite dose lapatiniba à 500 mg /, calculé ainsi, pour ajuster la SSC au lapatiniba, utilisation appropriée des lapatiniba sans inhibiteurs. Mais, Actuellement, il n’y a pas de données cliniques sur l’utilisation de lapatiniba avec un ajustement de dose chez les patients, récepteur inhibiteur puissant du CYP3A4. Après l’annulation d’un puissant inhibiteur, seulement après il déduire de l’organisme, Après environ 1 la semaine devrait encore augmenter la dose à la lapatiniba recommandée.

Lors de l’application lapatiniba et connus inducteurs du CYP3A4 (par exemple,, rifampicine, Carbamazépine, phénytoïne) et vous devez faire preuve de prudence et de surveiller attentivement l’état clinique du patient et les réactions indésirables possibles.

S'il est nécessaire de désigner simultanément un inducteur puissant du CYP3A4 pour le patient, la dose de lapatinib doit être sélectionnée en fonction de la tolérance, soulevant progressivement avec 1250 mg / à 4500 mg / Cette dose est calculée comme, pour ajuster la SSC au lapatiniba, utilisation appropriée des lapatiniba sans inducteurs. Cependant, il n’y a actuellement pas de données cliniques sur l’utilisation des patients lapatiniba, recevant un fort inducteur de la CYP3A4. Après l’abolition de la bobine forte, seulement après environ 2 la semaine devrait être à nouveau lapatiniba dose réduite à recommandé.

Lapatinib inhibe in vitro CYP3A4 et CYP2C8 aux concentrations cliniquement pertinentes. Il y a un besoin d’attention tout en nommant lapatiniba et médicaments à marge thérapeutique étroite, sont des substrats de ces enzymes. Le lapatinib est un substrat pour la glycoprotéine de protéines de transport P et BCRP. Inhibiteurs et types de données de protéine peuvent changer le lapatiniba d’action et/ou de la distribution.

Il ne soit pas exclue, que le lapatinib peut affecter la pharmacocinétique des substrats de la glycoprotéine P (par exemple,, digoksina), BCRP (par exemple,, topotekana) et OATR1V1 (par exemple,, rosuvastatine).