Imatinib

Lorsque ATH:
L01XX28

Caractéristique.

L'agent antitumoral, inhibiteur de la proteintirozinkinazy (Inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-Abl) — une enzyme anormale, produites par le chromosome de Philadelphie en chronique leucémie myéloïde.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, méthanol et éthanol; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Masse moléculaire 589,7.

Action pharmacologique.
Antitumorale.

Demande.

La leucémie myéloïde chronique (crise blastnыy, phase aiguë et phase chronique) si un traitement antérieur par interféron alfa a échoué.

Âge de 18 années (Innocuité et l'efficacité ne sont pas établies).

Affecter les femmes enceintes ne peuvent être, Si les avantages du traitement l’emportent sur le risque potentiel pour le foetus (Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes). En cas de grossesse ou pendant la grossesse planifiée doit en aviser le patient du risque potentiel pour le foetus. Femmes en âge de procréer pendant le traitement, il était nécessaire d’utiliser des méthodes efficaces de contraception.

Catégorie actions se traduisent par la FDA - RÉ. (Il existe des preuves du risque d'effets indésirables de médicaments sur le fœtus humain, obtenu dans la recherche ou de la pratique, Toutefois, les avantages potentiels, associée à la drogue dans enceinte, peut justifier son utilisation, en dépit du risque possible, si le médicament est nécessaire dans les situations de la vie en danger ou maladie grave, lorsque les agents plus sûrs ne devraient pas être utilisés ou sont inefficaces.)

Le mésylate d'imatinib est tératogène chez le rat à des doses ≥ 100 mg/kg (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 mg / jour, basée sur la région de surface de corps). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, absence/réduction des os frontaux et absence des os pariétaux. Chez le rat femelle à des doses ≥45 mg/kg (sur 1/2 MRDCH- 800 mg / jour, basée sur la région de surface de corps) des pertes post-implantation importantes ont également été observées (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. A des doses supérieures 100 mg/kg de pertes fœtales ont été observées chez tous les animaux, alors qu'avec des doses <30 mg / kg (sur 1/3 MRDCH- 800 mg / jour) ils n'ont pas été observés.

Des rats femelles et mâles ont été exposés au mésylate d'imatinib à une dose de 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 Mois. Ces rats avaient un poids corporel réduit à la naissance et jusqu'à la fin de l'observation. Bien qu'aucun problème de fertilité n'ait été observé chez les animaux, Des pertes fœtales ont été observées après l'accouplement de ces mâles et femelles..

Dans les expériences animales montrent, que le mésylate d'imatinib et ses métabolites passent dans le lait maternel des rats. Alors, lorsqu'il est administré à des rats femelles en lactation à une dose 100 mg/kg d'imatinib et ses métabolites sont largement excrétés dans le lait maternel. La concentration dans le lait était d'environ 3 fois plus élevée, que dans le plasma. Établi, grossièrement 1,5% dose maternelle excrétée dans le lait, ce qui équivaut à une dose pour nourrissons, de l'égalité 30% dose maternelle, basée sur la région de surface de corps. Inconnu, si le mésylate d'imatinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la femme. Cependant, compte tenu de la possibilité de développer des effets indésirables potentiellement graves chez un enfant si le médicament pénètre dans l'organisme, Le mésylate d'imatinib ne doit pas être administré aux mères qui allaitent..

Chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique, la plupart des effets secondaires étaient légers à modérés.. Cependant, arrêt du mésylate d'imatinib en raison du développement d'effets indésirables, lié à la prise de drogues, a eu lieu à 4% patients avec la phase chronique de la maladie, dans 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Les effets secondaires les plus communs, связанными с терапией иматинибом, были отеки, nausée et vomissements, spasme musculaire et myalgie, diarrhée, éruption. Un œdème périphérique a été noté principalement dans la région périorbitaire et les membres inférieurs., ils se sont résolus avec un traitement diurétique ou avec une réduction de la dose de mésylate d'imatinib. Un œdème périphérique sévère a été observé avec une fréquence de 0,9 à 6 %. Effets secondaires, liés à la rétention hydrique, y compris épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire et prise de poids rapide avec ou sans œdème périphérique, étaient dose-dépendants, ont été plus souvent observés dans les études pendant la crise blastique et dans la phase aiguë (chez les patients de ces études, la dose était 600 mg / jour), et chez les patients âgés. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Cependant, dans certains cas, ces complications peuvent être graves, voire mettre la vie en danger.. Un cas de décès a été enregistré chez un patient présentant une crise blastique et l'apparition d'un épanchement pleural., insuffisance cardiaque congestive et insuffisance rénale.

Le tableau ci-dessous montre les effets indésirables, observée dans les essais cliniques chez les patients, recevoir du mésylate d'imatinib, et observé chez ≥10 % des patients.

Effets secondaires, observé dans des essais cliniques chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

* Autres effets, liés à la rétention hydrique, inclure un épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, épanchement péricardique, gonflement généralisé du tissu sous-cutané (Anasarque), œdème aggravé, rétention d'eau non spécifique

Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) doses (исследование Фазы I). Cependant, le développement de la cytopénie chez les patients atteints de LMC dépend également du stade de la maladie.. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, une cytopénie a été observée moins fréquemment, que les autres patients. Fréquence des neutropénies de grade 3 à 4 (3 le degré de: nombre de neutrophiles ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 le degré de: le nombre de neutrophiles <0,5·dix⁹/l) thrombocytopénie et (3 le degré de: nombre de plaquettes ≥10–50·10⁹/l, 4 le degré de: le nombre de plaquettes <10·dix⁹/l) était 2 à 3 fois plus élevée pendant la crise blastique et pendant la phase d'exacerbation par rapport à la phase chronique de la LMC. La durée médiane des épisodes de neutropénie et de thrombocytopénie variait de 2 à 3 soleil et de 3 à 4 semaines en conséquence. réduction de la dose, ou l'arrêt temporaire du traitement a entraîné une diminution des manifestations d'hématotoxicité.

Gepatotoksichnostь. Des augmentations marquées des taux de transaminases ou de bilirubine ont été observées dans 3 à 6 % des cas et étaient généralement contrôlées par une réduction de la dose ou un arrêt temporaire du traitement. (La durée médiane de ces épisodes était d'environ 1 Soleil). Le traitement a été interrompu en raison de modifications des paramètres biologiques de la fonction hépatique inférieures à 1% patients. Cependant, un cas de décès a été enregistré - un patient en phase aiguë, prendre régulièrement du paracétamol contre la fièvre, est décédé d'une insuffisance hépatique aiguë.

Effets secondaires chez les enfants. Les effets indésirables, observé dans 39 enfants, recevoir du mésylate d'imatinib, étaient similaires à ceux enregistrés chez les patients adultes, sauf douleurs musculo-squelettiques, observé moins fréquemment (20,5%); aucun œdème périphérique n'a également été noté.

Effets secondaires chez d'autres populations de patients. Chez les patients âgés de ≥65 ans, il n'y avait aucune différence dans la fréquence et la gravité des effets indésirables, sauf œdème, qui ont été observés plus souvent. La neutropénie était plus fréquente chez les femmes, ainsi qu'un œdème périphérique, mal de tête, nausée, frissons, vomissement, éruption, fatigue. Aucune différence raciale n'a été trouvée, mais l'échantillon était très petit.

Coopération.

L'imatinib augmente les concentrations de substrats de l'isoenzyme CYP3A4 (dont les triazolobenzodiazépines, Dihydropyridine BCP, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, incl. simvastatine, cyclosporine, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Inhibiteurs de la Izofermenta CYP3A4 (incl. kétoconazole, itraconazole, Érythromycine, clarithromycine) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Visualisation, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_maximum и AUC увеличивались на 26 et 40% respectivement. Inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (incl. phénytoïne, Dexaméthasone, Carbamazépine, rifampicine, phénobarbital) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

Études in vitro spectacles, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Il faut être prudent.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_je=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Il faut être prudent.

Dose excessive.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (la gravité de 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (la gravité de 2), повышении уровня билирубина (la gravité de 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg de 6 jours. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Soleil. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg / jour pour 6 jours. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Posologie et administration.

À l'intérieur (en mangeant, avec un grand verre d'eau), 1 une fois par jour.

Adultes, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 mg / jour, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 mg / jour (par 400 mg 2 une fois par jour). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/l), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 mg / jour); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 mg / jour. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 mg / jour) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Soleil, дозу уменьшают до 300 mg; если цитопения продолжается до 4 Soleil, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/l), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 mg / jour.

En cas de fonction hépatique altérée (увеличение концентрации билирубина в 3 fois par rapport à la limite supérieure de la normale, активности печеночных трансаминаз — в 5 fois par rapport à la limite supérieure de la normale) le traitement doit être arrêté, пока значения показателей не снизятся до <1,5 et <2,5 respectivement. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 à 300 мг и с 600 à 400 mg.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (mg / m²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 et 600 mg).

Précautions.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, avec une expérience de traitement similaire.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (cm. Effets secondaires). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. Les patients plus âgés 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, recevoir du mésylate d'imatinib, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Saignement. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 gravité.

Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, neutropénie, thrombocytopénie. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 une fois par 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (cm. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Il sera apprécié, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Alors, у собак, получавших ЛС в течение 2 Soleil, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Soleil; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (cm. "Dosage et administration").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.