L'étravirine

Lorsque ATH: J05AG

Action pharmacologique

Antiviral (VIH) moyens. Inhibiteur de transcriptase inverse non nucléosidiques de VIH-1. Se lie directement à la transcriptase inverse et bloque ARN- et une activité ADN polymérase ADN-dépendante, causant la destruction des sites catalytiques de l'enzyme. Active contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1 de type sauvage dans les lignes de cellules T infectées de façon aiguë, Cellules mononucléaires périphériques humaines et de monocytes / macrophages par des humains. Il est actif contre un large éventail de membres du groupe M du VIH-1 (Un sous-types, DANS, DE, RÉ, EST, F, g) et des isolats primaires du G, pour lequel il 50% concentration efficace est comprise entre 0,7 à 21,7 nM. Expositions prononcées activité antivirale contre 56 (de 65) souches de VIH-1 avec une substitution d'acide aminé unique à la position RT, associée à une résistance à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, y compris les mutations K103N et Y181C le plus commun. Les substitutions d'acides aminés, qui provoquent une forte résistance à l'étravirine en culture cellulaire, mutations Y181I (13-plier des valeurs de changement 50% concentration efficace) et Y181V (17-plier des valeurs de changement 50% concentration efficace). L'activité antivirale dans les cultures cellulaires contre l'étravirine 24 souches de VIH-1 avec des acides multiples substitutions d'acides, provoquant résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et / ou inhibiteur de la protéase, similaire à l'activité contre la souche sauvage du VIH-1. Elevage souches résistantes à de l'étravirine de type sauvage VIH-1 de différentes origines et de différents sous-types, et sélection de souches de VIH-1, résistant à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, Il se produit à haute et basse inoculum viral. Le développement d'une résistance à l'étravirine exige beaucoup de mutations de la transcriptase inverse, qui suit la plus fréquente: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S et M2301. La mutation la plus fréquente (lorsque le résultat de l'échec virologique lorsque le traitement de l'étravirine) étaient V179F, VI791, Y181C и Y1811. Résistance croisée limitée repéré entre l'étravirine et l'éfavirenz dans 3 (de 65) souches mutantes de VIH-1, portant la mutation, ce qui provoque une résistance à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. D'autres souches de positions d'acides aminés, associé à une sensibilité réduite à l'étravirine et l'éfavirenz, varié. L'étravirine reste 50% une concentration efficace d'au moins 10 nM contre 83% de 6171 isolats cliniques, résistant à la delavirdine, l'éfavirenz et / ou la névirapine.

Pharmacokinetics

préparation d'absorption (chez l'homme sain) Il ne dépend pas de l'ingestion simultanée de ranitidine ou d'oméprazole, qui augmentent le pH gastrique. L'étravirine concentrations plasmatiques sont similaires lors de la réception des aliments normaux et gras. Par rapport à la concentration lorsqu'il est administré à, concentration en prenant le médicament avant les repas réduits par 17% et 51% - Dans l'état de jeûne, point O. une absorption optimale du médicament atteint lors de sa réception après le repas. TCMAX - 4 non. Contactez protéines - 99,9% (la plupart du temps à l'albumine - 99,6% et à la glycoprotéine alpha 1-acide - 97,66-99,02%). L'étravirine subit un métabolisme oxydatif dans les microsomes hépatiques sous l'influence de hépatique isoenzymes CYP3A et CYP2C (Moins) suivi par glucuronidation. Diminution de la clairance patients étravirine, B de VIH-1 et de l'hépatite et / ou l'hépatite C., aucune signification clinique. Fin T1 / 2 - 30-40 heures. Signaler les nouvelles - 1,2% et des intestins - 93,7% (81,2-86,4% - Inchangé). Paul, âge, et légère à modérée insuffisance hépatique n'a pas affecter la pharmacocinétique de.

Témoignage

Infection VIH-1 chez les adultes, ont reçu des antirétroviraux, y compris les patients présentant une résistance aux inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques (dans une thérapie de combinaison).

Contre-

Hypersensibilité, grossesse, lactation, enfance (à 18 années). Pour LF contenant du lactose (en outre): Allergique Au Lait, déficience en lactase, malabsorption de glucose / galactose.

Posologie

À l'intérieur, après un repas, en combinaison avec d'autres. médicaments antirétroviraux pour 200 mg 2 fois par jour en même temps. La dose quotidienne maximale - 400 mg.

Si vous manquez une dose une fois (pas plus de 6 non), vous avez besoin aussi rapidement que possible pour prendre cette dose, prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Si plus 6 heure après l'administration du médicament de temps requis, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement reprendre la prise du médicament de la façon habituelle.

combinaison de l'étravirine avec la didanosine peut être utilisé sans ajustement de la dose. La didanosine doit être pris sur un estomac vide (pour 1 heures avant ou après 2 h après l'administration de l'étravirine, qui est pris après les repas) par 400 mg 1 une fois par jour.

Effet secondaire

Fréquence: Souvent (Plus 1/10), souvent (Plus 1/100 Moins 1/10), rarement (Plus 1/1000 Moins 1/100).

De la CCC: souvent - augmentation de la pression artérielle; rarement - infarctus du myocarde, La fibrillation auriculaire, angine, AVC hémorragique.

Du côté de l'hématopoïèse: Pièces - thrombocytopénie, anémie.

A partir du système nerveux: souvent - neuropathie périphérique, mal de tête, alarme, insomnie; rarement - les saisies, effondrement, amnésie, tremblement, somnolence, paresthésie, gipesteziya, hypersomnie, confusion, désorientation, cauchemars, les troubles du sommeil, nervosité, rêves inhabituels.

De les sens: vision floue - rarement, vertige.

Le système respiratoire: rarement - bronchospasme, essoufflement à l'effort.

A partir du système digestif: souvent - hastroэzofahealnыy reflux, diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, flatulence, gastrite; rarement - pancréatite, hématémèse, stomatite, constipation, sécheresse de la muqueuse buccale, vomiturition, hépatite, dégénérescence graisseuse du foie, hépatite cytolytique, gepatomegaliya.

Les patients, co-infectés par l'hépatite B et / ou le virus de l'hépatite C., il y avait une augmentation de l'ACT et ALT activité.

A partir du système urinaire: souvent - insuffisance rénale.

Pour la peau: souvent - une éruption; rare - gonflement du visage, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, hyperhidrose, prurigo, xérose, lipodystrophie, œdème de Quincke, érythème polymorphe, Syndrome de Stevens-Johnson.

Métabolisme: souvent - le diabète, giperglikemiâ, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, dyslipidémie; rarement – anorexie.

Les résultats de laboratoire: augmenter l'amylase, lipase, cholestérol total, LDL, TG, Glucose, OR, LOI, neutropénie.

Autre: souvent - la fatigue; rarement - l'apathie, Le syndrome de reconstitution immunitaire, hypersensibilité, gynécomastie.

Les événements indésirables les plus fréquents étaient: éruption cutanée, diarrhée, nausée, hypertriglycéridémie.

La cause la plus fréquente de retrait du médicament: éruption cutanée (légère à modérée, généralement maculaire, maculo-papuleuse érythémateuse ou), se produit dans la 2e semaine de traitement (rarement après la 4ème semaine), et disparaissent dans les 1-2 semaines la poursuite du traitement sans traitement spécifique.

Modérément effets secondaires graves (pas plus 0,5%) bыli priobretennaya lipodystrophie, œdème de Quincke, érythème polymorphe et accident vasculaire cérébral hémorragique.

Rarement (Moins 0,1%) observée le syndrome de Stevens-Johnson.

Dose excessive

Traitement: vomissements artificielle, lavage gastrique, Charbon actif, thérapie simptomaticheskaya.

La dialyse ne conduit pas à une élimination significative du médicament à partir du haut association avec des protéines plasmatiques.

Interactions médicamenteuses

L'étravirine est métabolisée par les isoenzymes CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, et ses métabolites sont soumis à glucuronidation sous l'influence de l'enzyme uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. PM, induisant le CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, accélérer la clairance de l'étravirine, réduisant ainsi sa concentration dans le plasma.

L'utilisation simultanée de l'étravirine avec les inhibiteurs du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ralentit sa garde et augmente la concentration plasmatique.

L'étravirine est un faible inducteur du CYP3A4. En même temps que les médicaments à usage, métabolisé par le CYP3A4, peuvent réduire leurs concentrations dans le plasma et, Donc, réduire ou raccourcir leurs effets thérapeutiques.

L'étravirine est un faible inhibiteur de la isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19. En même temps que les médicaments à usage, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, peut augmenter leur concentration dans le plasma et, Donc, améliorer ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou défavorable.

L'étravirine est déconseillé en association avec d'autres. inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques.

Bien que l'utilisation de doses de ténofovir nécessite aucune correction; Le ténofovir devrait prendre 300 mg 1 une fois par jour. Abacavir, эmtricitabin, lamivudine, stavudine, Zidovudine affichée principalement reins, probablement, donc l'étravirine, qui est dérivé principalement des intestins, ne pas interagir avec ledit PM.

Non recommandé l'utilisation simultanée de l'atazanavir (400 mg 1 une fois par jour) sans ritonavir à faible dose simultanée et l'étravirine (la concentration d'atazanavir réduit par 47%, la concentration de l'étravirine est augmentée par 58%).

Il est recommandé de ne pas utiliser à la fois le ritonavir à dose complète (600 mg 2 une fois par jour) avec l'étravirine, tk. possible diminution significative des concentrations plasmatiques de l'étravirine, réduisant ainsi son effet thérapeutique.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine avec le nelfinavir nelfinavir concentration plasmatique augmente.

L'utilisation concomitante avec le fosamprénavir peut augmenter la concentration plasmatique en amprénavir.

Non recommandé pour une utilisation avec d'autres étravirine. Les inhibiteurs de protéase (y compris comme saquinavir) sans simultanée ritonavir à faible dose.

Dans le même temps utiliser une combinaison de tipranavir / ritonavir (500/200 mg 2 une fois par jour) et l'étravirine est déconseillée, tk. la concentration du tipranavir a augmenté de 24%, et la concentration est réduite par l'étravirine 82%.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine et une combinaison de fosamprénavir / ritonavir (700/100 mg 2 une fois par jour) peut nécessiter un ajustement de la dose de ces médicaments.

L'étravirine peut être utilisé simultanément avec des combinaisons: atazanavir / ritonavir (300/100 mg 1 une fois par jour), darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 une fois par jour), lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 une fois par jour), saquinavir / ritonavir (1000/100 mg 2 une fois par jour) sans ajustement de dose.

L'étravirine peut être utilisée simultanément avec la combinaison de lopinavir / saquinavir / ritonavir (400/800-1000/100 Mg 2 une fois par jour) sans ajustement de dose.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine et enfuvirtide (90 mg 2 une fois par jour) Il a assumé, de ne pas interagir les uns avec les autres.

La combinaison de l'étravirine et raltégravir (400 mg 2 une fois par jour) Il peut être utilisé sans ajustement de dose.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine avec des médicaments anti-arythmiques (Amiodarone, bépridil, disopyramide, flekainid, lidokain (JE /), mexiletine, propafénone, quinidine), peut diminuer leur concentration. Il faut prendre soin, peut-être, concentrations de moniteur de médicament anti-arythmique dans le plasma.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine avec des concentrations de warfarine de la warfarine peuvent changer, donc conseillé de vérifier l'indicateur du rapport international normalisé.

L'étravirine ne doit pas être utilisé en même temps avec la carbamazépine, fenoʙarʙitalom, phénytoïne (inducteurs du système CYP450 isoenzyme), tk. cela peut entraîner une réduction significative de sa concentration dans le plasma et, respectivement, effet thérapeutique.

Fluconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 et peut augmenter la concentration plasmatique de l'étravirine. D'autre part, étravirine est capable de réduire la concentration du kétoconazole et de l'itraconazole plasma, car ils sont également des substrats du CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. L'utilisation du voriconazole en conjonction avec l'étravirine peut augmenter les concentrations plasmatiques des deux médicaments.

L'azithromycine est excrété par les reins, et donc, apparemment, Il n'a pas d'interaction avec l'étravirine.

Étravirine réduit la concentration de la clarithromycine (500 mg 2 une fois par jour) dans le plasma 53%; Pourtant, métabolite concentration ego aktivnogo (14-hydroxy-clarithromycine) augmente de 46%. 14-gidroksiklaritromitsin a réduit l'activité contre Mycobacterium avium complexe, par conséquent, l'activité globale de la clarithromycine et son métabolite contre cet agent pathogène peuvent varier. Donc, pour traiter les infections, вызванных complexe Mycobacterium avium, il est souhaitable d'utiliser, etc.. PM, par exemple,, azithromycine.

Rifampicine, rifapentine sont de puissants inducteurs des isoenzymes du CYP450. Étravirine doit pas être utilisé en combinaison avec la rifampicine et la rifapentine, tk. Ceci réduit de manière significative la concentration dans le plasma et l'étravirine, respectivement, effet thérapeutique.

La combinaison de l'étravirine / rifabutine (300 mg 1 une fois par jour) Il peut être utilisé sans ajustement de dose.

La ribavirine est excrété par les reins, et donc, apparemment, Il n'a pas d'interaction avec l'étravirine.

Demande étravirine simultanément avec le diazépam peut augmenter la concentration dans le plasma.

Dexaméthasone (par voie orale ou parentérale) induit l'isoenzyme CYP3A4 et peut réduire la concentration dans le plasma et l'étravirine, respectivement, effet thérapeutique. Dexaméthasone (sauf pour usage externe) doit être utilisé avec précaution ou utiliser les médecines alternatives, en particulier lorsque le traitement à long terme.

Contraceptifs à base d'œstrogène-combinaison (éthinylestradiol, noréthistérone) et / ou récepteurs de la progestérone et peuvent être utilisés sans adaptation posologique de l'étravirine.

Le millepertuis (Hypericum perforatum) Il est un puissant inducteur des isoenzymes du CYP450. Non recommandé application simultanée LS, contenant le millepertuis, avec l'étravirine, tk. ce qui conduit à une réduction significative de sa concentration dans le plasma et, respectivement, effet thérapeutique.

Dans le même temps en prenant l'atorvastatine et l'étravirine (40 mg 1 une fois par jour) dernière dose doit être ajustée pour obtenir l'effet clinique désiré (la concentration de l'atorvastatine réduit par 37%, 2 concentration est augmentée par gidroksiatorvastatina 27%).

Pravastatine, apparemment, Il n'a pas d'interaction avec l'étravirine.

Lovastatine, rosuvastatine et la simvastatine sont des substrats du CYP3A4 et l'utilisation simultanée de ces médicaments avec l'étravirine peut réduire leur concentration dans le plasma.

Fluvastatine, rosuvastatine et, Moins, pitavastatine sont métabolisés par le CYP2C9 isoenzyme et l'application simultanée de l'étravirine peut augmenter les concentrations plasmatiques des statines. Il peut être nécessaire d'ajuster les doses.

Ranitidine (150 mg 2 une fois par jour) Il peut être utilisé simultanément avec l'étravirine sans ajustement posologique.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine avec immunosuppresseurs systémiques (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus) Il faut prendre soin, étravirine peut changer à mesure que les concentrations dans le plasma.

Avec l'utilisation simultanée de méthadone (60-130 Mg par jour) avec l'étravirine et puis il n'a pas été nécessaire d'ajuster la posologie de la méthadone.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine avec le sildénafil, vardenafilom, tadalafilom (50 mg) Il peut nécessiter un ajustement de la dose pour obtenir l'effet clinique désiré (Noirs avec le sildénafil et le N-desméthyl-sildénafil étaient en baisse 57% et 41% respectivement).

Oméprazole (40 mg 1 une fois par jour) Il peut être utilisé simultanément avec l'étravirine sans ajustement posologique.

Paroxétine (40 mg 1 une fois par jour) Il peut être utilisé simultanément avec l'étravirine sans ajustement posologique.

L'étravirine a une activité antivirale additive en combinaison avec des inhibiteurs de la protéase: amprénavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir et le tipranavir; avec ou nucléotide inhibiteurs de transcriptase inverse: zalcitabine, didanozinom, stavudine, abacavir et le ténofovir; un inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidiques: EFV, delavirdine et la névirapine, ainsi que, en combinaison avec l'enfuvirtide inhibiteur de fusion.

L'étravirine fournit un effet antiviral synergique ou additive en combinaison avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse: emtricitabine, lamivudine et la zidovudine.

Précautions

Le traitement doit être traitée par un médecin, ayant une expérience suffisante dans le traitement de l'infection à VIH.

Médicaments antirétroviraux modernes ne sont pas un remède et ne préviennent pas la transmission du VIH à d'autres personnes. les gens avec du sang ou par contact sexuel. Pendant le traitement, les patients doivent se conformer aux mesures de sécurité en vigueur.

Dans le traitement de l'étravirine devrait considérer l'histoire, et, peut-être, les résultats de la détermination de la sensibilité du VIH-1 aux médicaments antirétroviraux. Pour le traitement de patients, qui a eu lieu à l'inhibiteur de la transcriptase inverse traitement échec virologique non nucléosidique et le nucléoside ou nucléotide inhibiteurs de transcriptase inverse, étravirine est pas recommandé en combinaison avec seulement inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques.

Parmi les patients, infecté par l'hépatite B et / ou le virus de l'hépatite C., Le traitement a été interrompu en raison d'effets secondaires des conduits biliaires du foie ou. Les patients atteints d'hépatite chronique B est recommandé une surveillance clinique standard.

La clairance rénale de l'étravirine - moins 1,2%, donc chez les patients atteints d'insuffisance rénale, clairance totale du médicament pratiquement inchangé, de sorte qu'il n'a pas besoin de réduire la dose de l'étravirine.

association de traitements antirétroviraux est accompagné par la lipodystrophie, réduction du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, l'augmentation du nombre de graisse intra-abdominale et viscérale, hypertrophie mammaire, l'accumulation de graisse dans la zone dorsotservikalnoy (la formation de bosse gras). Il est la preuve de la relation entre lipomatose viscérale et les IP, ainsi qu'entre lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Augmentation du risque de lipodystrophie associée avec les caractéristiques individuelles du patient (âge avancé, à long terme la thérapie antirétrovirale et de troubles métaboliques liés). L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes visuels de redistribution des graisses.

Chez les patients ayant un déficit immunitaire sévère au début (dans les premières semaines ou des mois) association d'antirétroviraux peut aggraver des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles, qui peut conduire à l'état clinique pauvres. Peut-être le développement de la rétinite à CMV, infections mycobactériennes généralisées et la pneumonie et / ou centres de coordination, causé jiroveci Pnewnocystis. L'apparition des symptômes d'inflammation et nécessite un examen immédiat, si nécessaire, traitement.

Non recommandé delavirdine de thérapie, éfavirenz et / ou la névirapine patients, étravirine qui était inefficace au point de vue virologique.