Exelon
Matière active: Rivastigmine
Lorsque ATH: N06DA03
CCF: Inhibiteur sélectif de l'acétylcholinestérase cérébrale. Médicament pour le traitement de la démence
CIM-10 codes (témoignage): F00, G30
Lorsque CSF: 02.13.01
Fabricant: NOVARTIS PHARMA AG (Suisse)
Forme posologique, Composition et emballage
Système thérapeutique transdermique (TST) avec une surface de contact 5 cm2, tour, avec des tapis de couleur beige, double couche de colle et de chevauchement de la pellicule de protection rectangulaire, avec évidements, avec surimpression “AMCX” sur un patch.
1 TST | l’allocation pour 24 non | |
rivastigmine | 9 mg | 4.6 mg |
Excipients: RÉ,L-a-токоферол, pied(Méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle), Copolymère acrylique.
La composition de la couche de colle: Copolymère de silicone, Dimethicone (Huile de silicone 12.500 CST), RÉ,L-a-токоферол.
1 Ordinateur personnel. – sachets de stratifié multicouche (3) – packs de carton.
1 Ordinateur personnel. – sachets de stratifié multicouche (7) – packs de carton.
1 Ordinateur personnel. – sachets de stratifié multicouche (30) – packs de carton.
Système thérapeutique transdermique (TST) avec une surface de contact 10 cm2, tour, avec des tapis de couleur beige, double couche de colle et de chevauchement de la pellicule de protection rectangulaire, avec évidements, avec surimpression “BHDI” sur un patch.
1 TST | l’allocation pour 24 non | |
rivastigmine | 18 mg | 9.5 mg |
Excipients: RÉ,L-a-токоферол, pied(Méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle), Copolymère acrylique.
La composition de la couche de colle: Copolymère de silicone, Dimethicone (Huile de silicone 12.500 CST), RÉ,L-a-токоферол.
1 Ordinateur personnel. – sachets de stratifié multicouche (3) – packs de carton.
1 Ordinateur personnel. – sachets de stratifié multicouche (7) – packs de carton.
1 Ordinateur personnel. – sachets de stratifié multicouche (30) – packs de carton.
Action pharmacologique
inhibiteur de la cholinestérase. Rivastigmine, comme un inhibiteur sélectif de l’acétyle- et butirilholinjesterazy type de carbamatnogo cerveau, ralentit la destruction de l’acétylcholine, produites par des neurones fonctionnellement sécuritaire, et améliore la neurotransmission. La drogue augmente sélectivement l’acétylcholine dans le cortex et l’hippocampe et, ainsi, améliore le transfert nerveux holinergicescoy. Rivastigmine a un effet positif en réduisant les fonctions cognitives, associée à un déficit en acétylcholine, en particulier, Lorsque la démence, associée à la maladie d’Alzheimer et de Parkinson. Outre, Il est établi que, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.
У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (SMQ) снижается приблизительно на 40% au cours de la première 1.5 non. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 non. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 non.
У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 mg 2 fois / jour (la dose maximale). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 mg 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 mois de traitement (максимальный изученный период).
Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.
Применение Экселона® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (incl. attention, mémoire, discours), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, tendance à pleurer constamment, иллюзии, hallucinations).
Pharmacokinetics
Absorption
Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 non. Cmaximum obtenue par 10-16 non. Après avoir atteint Cmaximum концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.
Css ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 m, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 non. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% Agrandir, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон® dans une plage de dosage à partir de 4.6 мг/24 ч до 9.5 mg / 24 h. Malgré, что экспозиция (Cmaximum и AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон®.
При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 temps.
Относительная разница между Cmaximum et Cmin ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон®, находилась в пределах от 0.58 à 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 à 6.24).
Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 non).
При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь Cmaximum и AUC0-24 non ривастигмина составляла 43% et 49% для ТТС Экселон® et 74% et 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность Cmaximum и AUC0-24 non ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% et 43% для ТТС и 71% et 73% для капсул соответственно.
У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг Css ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 kg; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение Css sur 2 fois. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.
Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (sur 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.
Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон® Il a été plus élevée, чем в первые сутки.
Distribution
Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (sur 40%), pénètre facilement à travers la BHE. Dans Кажущийсяré est 8- 2.7 l / kg
Métabolisme
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T1/2 из плазмы крови около 3.4 heures après enlèvement. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T1/2 после применения ТТС Экселон® (3.4 non) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 et 1.7 h, respectivement) produit. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 mg, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.
Соотношение AUС∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 lors de l'administration par voie orale, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.
Выведения
Ривастигмин выводится, principalement, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Par 24 ч после приема выводится более 90% dose. Depuis la sortie des matières fécales moins 1% dose.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон® не было выявлено изменений биодоступности, liée à l'âge.
Изучение применения ТТС Экселон®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Cmaximum sur 60% и AUC более чем в 2 fois par rapport à des individus sains.
Изучение применения ТТС Экселон®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.
У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Cmaximum и AUC более чем в 2 fois par rapport à des individus sains; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений Cmaximum и AUC не наблюдалось.
Témoignage
— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, La maladie d'Alzheimer).
Posologie
Терапию препаратом Экселон® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.
Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон® представлено в таблице.
ТТС Экселон® | Количество содержащегося ривастигмина | Количество ривастигмина, высвобождающегося in vivo в течение 24 non |
ТТС Экселон® 4.6 mg / 24 h | 9 mg | 4.6 mg |
ТТС Экселон® 9.5 mg / 24 h | 18 mg | 9.5 mg |
La dose initiale. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон® 4.6 mg / 24 h 1 heure / jour.
Après 4 semaines de traitement, avec une bonne endurance, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон® 9.5 mg / 24 h.
Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон® 9.5 mg / 24 h.
У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.
Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (incl. tremblement) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон® TST 4.6 mg / 24 h) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (par exemple,, тяжелой рвоты).
Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.
Les patients, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон®, следующим образом.
Les patients, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 mg / jour, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон® 4.6 mg / 24 h.
Les patients, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 mg / jour, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон® 9.5 mg / 24 h.
Лечение ТТС Экселон® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.
Dans пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон® non requis.
Effet secondaire
Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 mg (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).
Souvent наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. Nausée (7.2%) et des vomissements (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% et 17.0% respectivement (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% et 3.3%).
Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 homme) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон® (все дозировки), определялась следующим образом: Souvent (≥1 / 10), souvent (≥ 1/100, ≤ 1/10), parfois (≥1 / 1000, ≤ 1/100).
A partir du système urinaire: souvent – infection des voies urinaires.
Métabolisme: souvent – anorexie.
SNC: souvent – anxiété, dépression, délire, mal de tête, évanouissement; rarement – troubles extrapyramidaux.
Système cardiovasculaire: parfois – bradycardie, les accidents cérébro-vasculaires.
A partir du système digestif: souvent – nausée, vomissement, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale; parfois – язвенное поражение желудка.
Les réactions dermatologiques: souvent – éruption.
Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: souvent – эritema, отек и зуд, irritation, воспаление в месте аппликации, fatigue, asthénie, fièvre, perte de poids.
В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон® 9.5 мг/24 ч и плацебо: vertiges, insomnie, excitation, diminution de l'appétit, La fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.
Следующие побочные реакции, наблюдались только при лечении капсулами или раствором Экселон® для приема внутрь и не были зарегистрированы при применении ТТС Экселон® 9.5 mg / 24 h: vertiges (Souvent), excitation, somnolence, malaise général, tremblement, confusion, augmentation de la transpiration (souvent), insomnie, les chutes accidentelles, повышение показателей печеночной активности (parfois), convulsions, язвенное поражение двенадцатиперстной кишки, angine, Infarctus du myocarde (rarement), Arythmie (par exemple,, блокада AV, La fibrillation auriculaire, tachycardie), augmentation de la pression artérielle, pancréatite, saignement gastro-intestinal, hallucinations (rarement); dans certains cas – тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода (fréquence inconnue).
Les réactions dermatologiques
При применении ТТС Экселон® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (эritema) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 non. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), modérée (12.5%), выраженное (6.5%) érythème, зуд легкой (11.9%), modéré (7.3%) и выраженной (5%) degrés.
На фоне терапии ТТС Экселон® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% et 1.1% patients, respectivement. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% cas.
Contre-
— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.
DE prudence следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (sinoatrialynaya blocus, блокада AV).
Stimulation cholinergique peut améliorer la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.
С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон® 9.5 mg / 24 h) у пациентов с массой тела менее 50 kg (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (tk. возможно более частое развитие нежелательных реакций).
Grossesse et allaitement
Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.
Inconnu, Avez-rivastigmine libérée par le lait maternel chez l'homme. Par conséquent, lors de l'utilisation du médicament devrait abandonner l'allaitement.
DANS Des études expérimentales spectacles, que la rivastigmine n'a pas tératogène.
Précautions
La fréquence et la gravité des effets secondaires augmente généralement avec des doses croissantes de rivastigmine, en particulier lors des changements de dose.
Sévérité des effets indésirables avec le système digestif, nausée et vomissements, observée au début du traitement ou à des doses plus élevées, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон® 4.6mg / 24 h.
Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон® необходимо контролировать массу тела больных.
Utilisez en pédiatrie
Применение ривастигмина у детей не изучалось, ainsi, не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам младше 18 années.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de gestion
Les patients, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.
Dose excessive
Symptômes: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, vomissement, diarrhée, augmentation marquée de la pression artérielle, hallucinations. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 mg; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.
Данных о передозировке при применении ТТС Экселон® non.
Traitement: поскольку T1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 non, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 non, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон® pendant ultérieure 24 non. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.
При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.
Interactions médicamenteuses
Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон® с другими лекарственными средствами не проводилось.
Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Ainsi, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.
У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.
Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, противорвотные средства, médicaments hypoglycémiants oraux, антигипертензивные средства центрального действия, les bêta-bloquants, les bloqueurs des canaux calciques, préparations, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, Oestrogènes, analgésiques, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.
Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон®.
При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).
Conditions d'approvisionnement des pharmacies
Le médicament est libéré sous la prescription.
Conditions et modalités
Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants, endroit sec à des températures ne dépassant pas 25 ° C. Durée de vie – 2 année.