Эteksilat dabigatran
Lorsque ATH:
B01AE07
Action pharmacologique
Anticoagulants. L'inhibiteur direct de la thrombine. Le dabigatran etexilate est une petite molécule promédicament, ne pas posséder une activité pharmacologique. Après consommation de rapidement absorbé et par hydrolyse, catalysée par des esterases, converti en dabigatran.
Le dabigatran est un actif, compétitif, inhibiteur direct de la thrombine et réversible a un effet principalement dans le plasma.
Tak comment thrombine (serinovaya protéase) Il tourne dans la cascade de coagulation, le fibrinogène en fibrine, l'inhibition de son activité empêche la formation d'un caillot de sang. Ingibiruet dabigatran svobodnыy thrombine, thrombine fibrinsvyazыvayushtiy et vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
In vivo et ex vivo dans des études animales en utilisant une variété de thrombose démontré une efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après les demandes d'E / S et de dabigatran etexilate après administration par voie orale.
La corrélation étroite entre la concentration plasmatique du dabigatran et la gravité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran udlinyaet aktivirovannoe partialité tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Pharmacokinetics
Absorption
Après avoir pris le médicament le profil pharmacocinétique du dabigatran dans le plasma sanguin des volontaires sains caractérisés par une augmentation rapide de la concentration plasmatique de la Cmax dans les réalisations 0.5-2 non.
Après avoir atteint un concentrations Cmax plasmatique de dabigatran réduite de manière biexponentielle, T1 final / 2 est dans la moyenne 14-17 h dans les jeunes et 12-14 heures chez les personnes âgées. T1 / 2 n'a pas été dose-dépendante. Les valeurs de Cmax et d'AUC varient en proportion de la dose. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité du dabigatran etexilate, mais ralentie à Tmax 2 non.
La biodisponibilité absolue du dabigatran est d'environ 6.5%.
La recherche pour l'étude de l'absorption du dabigatran etexilate plus 1-3 heures après la chirurgie ont démontré dépôt par rapport à des volontaires sains. A révélé une augmentation en douceur, sans l'apparition de l'ASC dans le plasma Cmax. Cmax a été observée pour 6 heures après l'administration ou 7-9 heures après la chirurgie. Ça devrait être noté, De tels facteurs, que l'anesthésie, parésie gastro-intestinal, et l'opération chirurgicale, peut avoir une valeur dans le dépôt, indépendamment de formes galéniques du médicament. Dans une autre étude, il a été montré, qui ralentissent l'absorption ou l'absorption de retard est généralement observées que dans la journée de la chirurgie. Dans les jours suivants, l'absorption du dabigatran est rapide avec la réalisation de la Cmax de 2 h après administration.
Distribution
La capacité lente (34-35%) la liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines, quelle que soit la concentration de la drogue. Le dabigatran est Vd 60-70 L et supérieure à la quantité d'eau totale du corps, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.
Métabolisme et l'excrétion
Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement et complètement converti en dabigatran, Il est la forme active dans le plasma. La principale voie du métabolisme du dabigatran etexilate est l'hydrolyse, catalysée par des esterases, cela est accompagné par sa conversion au métabolite actif du dabigatran.
Lorsque les formes de conjugaison dabigatran 4 atsilglyukuronidov isomères pharmacologiquement aktivnыh: 1-À PROPOS, 2-À PROPOS, 3-À PROPOS, 4-À PROPOS, dont chacune est inférieure à 10% la teneur totale du plasma dabigatran. Des traces d'autres métabolites ont été trouvés seulement en utilisant des méthodes analytiques hautement sensibles.
Métabolisme et l'excrétion du dabigatran ont été étudiés chez des volontaires sains (hommes) Après odnokpatnogo / dans le dabigatran marqué radioactivement. Retrait produite principalement par les reins (85%) sous forme inchangée. L'excrétion dans les fèces était d'environ 6% De la dose administrée. Pendant 168 h après l'administration du médicament de l'excrétion de la radioactivité totale était 88-94% l'ampleur de la dose appliquée.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère (CC 30-50 ml / min) l'ASC du dabigatran après administration orale était 2.7 fold augmentation par rapport à l'essai avec une fonction rénale normale. En cas d'insuffisance rénale, grave (CC 10-30 ml / min) l'ASC du dabigatran et T1 / 2 augmente, respectivement, 6 et 2 fois par rapport aux patients sans insuffisance rénale.
Comparé avec les jeunes, les patients âgés, et les AUC ont augmenté la Cmax respectivement 40-60% et 25%. Dans les études de pharmacocinétique de population chez des patients âgés à 88 s trouvé, que le dabigatran réceptions répétées augmenté son contenu et le corps. Les changements observés ont été corrélés avec une diminution liée à l'âge de la clairance de la créatinine.
Dans 12 patients avec le foie modéré fonction violation (Classe B pour Child-Pugh) Il n'y avait aucun changement dans le contenu du dabigatran par rapport au témoin.
Dans les études de pharmacocinétique de population, les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez des patients ayant un poids corporel de 48 à 120 kg. Le poids corporel a peu d'effet sur la clairance plasmatique de dabigatran. Son contenu dans le corps était plus élevé chez les patients ayant un faible poids corporel. Chez les patients pesant plus de 120 kg efficacité diminuée propos 20%, et le poids corporel 48 kg augmenter d'environ 25% par rapport aux patients ayant un poids corporel moyen.
Dans les études cliniques, 3 la phase, il n'y avait pas de différence dans l'efficacité et l'innocuité du dabigatran etexilate chez les hommes et les femmes. Chez la femme, l'incidence du médicament est sur le 40-50% supérieur, que les hommes, Toutefois, la modification de dose est pas nécessaire.
Une étude comparative de la pharmacocinétique du dabigatran dans les Européens et les Japonais après administration unique et répétée de la drogue dans les groupes ethniques étudiés présentaient pas de modifications cliniquement significatives. Les études de pharmacocinétique chez les patients noirs ont pas été effectués.
Témoignage
Prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients subissant une chirurgie orthopédique.
Posologie
Le médicament est prescrit à l'intérieur.
Adultes pour la prévention de la thromboembolie veineuse (Vermont) chez les patients subissant une chirurgie orthopédique La dose recommandée est 220 mg / une fois.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée courent un risque accru de saignement, la dose recommandée est 150 dose mg.
Pour éviter BT après un traitement de remplacement du genou doit être initié par 1-4 heure après les opérations de dosage 110 mg suivie par des doses croissantes jusqu'à 220 mg / une fois par jour pour la prochaine 10 jours. Si l'hémostase n'a pas été atteint, Le traitement doit être retardé. Si le traitement n'a pas été commencé le jour de la chirurgie, traitement doit être initié à une dose 220 dose mg.
Pour éviter BT après un traitement de chirurgie de remplacement de la hanche devrait commencer par 1-4 heure après les opérations de dosage 110 mg suivie par des doses croissantes jusqu'à 220 mg / une fois par jour pour la prochaine 28-35 jours. Si l'hémostase n'a pas été atteint, Le traitement doit être retardé. Si le traitement n'a pas été commencé le jour de la chirurgie, traitement doit être initié à une dose 220 dose mg.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe B et C de Child-Pugh) ou une maladie du foie, peut avoir un impact sur la survie, ou augmenter plus 2 enzymes hépatiques fois la LSN ont été exclus des essais cliniques. Concernant, dabigatran etexilate utilisation chez ces patients est déconseillée.
Après la sur / dans le 85% dabigatran éliminé par les reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CC 30-50 ml / min) il ya un risque élevé de saignement. Chez ces patients, la dose doit être réduite à 150 mg /
clairance de la créatinine est déterminée par Cockcroft:
Pour hommes
CC (ml / min)=(140-âge) X poids (kg)/72 x créatinine sérique (mg / dL)
Pour les femmes 0.85 Les valeurs de CQ pour les hommes.
Pas de données sur l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CC inférieure à 30 ml / min). L'utilisation du dabigatran etexilate médicament chez ces patients est déconseillée.
Le dabigatran vыvoditsya dialyse. Les études cliniques chez ces patients n'a pas été.
Expérience avec les patients âgés âgés 75 années limité. La dose recommandée est 150 mg / une fois. Lors de la réalisation des études de pharmacocinétique chez les patients âgés, qui avec l'âge il ya une diminution de la fonction rénale, On a trouvé des niveaux élevés de médicament dans le corps. La dose doit être calculée comme, ainsi que pour les patients atteints d'insuffisance rénale.
Le passage du traitement de dabigatran etexilate pour une administration par voie parenterale d'anticoagulants doit être effectuée 24 h après la dernière dose de dabigatran etexilate.
Transition de anticoagulants parentérale dabigatran etexilate sur: pas de données, il est recommandé de ne pas commencer le traitement dabigatran etexilate avant l'introduction prévue de la prochaine dose d'anticoagulant par voie parentérale.
Effet secondaire
Dans les essais contrôlés de la drogue pour les patients recevant 150-220 mg /, partie – Moins 150 mg /, partie – Plus 220 mg.
Il peut y avoir des saignements sur un site. Saignements vaste est rare. Le développement d'effets indésirables était similaire à la réaction dans le cas de l'énoxaparine sodique.
A partir du système hématopoïétique: anémie, thrombocytopénie.
De la coagulation sanguine: hématome, plaies saignantes, saignement de nez, Saignement gastro-intestinal, saignements du rectum, hémorroïdaire saignements, syndrome hémorragique cutané, gemartroz, hématurie.
A partir du système digestif: la fonction hépatique anormale, augmentation des transaminases hépatiques, giperʙiliruʙinemija.
A partir des paramètres de laboratoire: la réduction de l'hémoglobine et de l'hématocrite
Les réactions locales: saignement à partir du site d'injection, saignement à partir du site de cathéter.
Complications, liées aux procédures et aux chirurgies: décharge sanglante des blessures, ecchymoses après la procédure, saignements après la procédure, posleoperatsionnaya anémie, hématome post-traumatique, décharge sanglante après la procédure, saignement du site d'incision, drainage après l'intervention, drainage de plaie.
La fréquence des effets indésirables observés lors de la prise de dabigatran etexilate n'a pas dépassé la plage de la fréquence des effets indésirables, Développer utilisant enoksiparina de sodium.
Contre-
Insuffisance rénale sévère (CC inférieure à 30 ml / min);
Troubles hémorragiques, diatyez gyemorragichyeskii, des troubles de l'hémostase spontanés ou induits pharmacologiquement;
Saignement évolutif cliniquement significatif;
La fonction hépatique anormale et une maladie du foie, qui peuvent affecter la survie;
Le traitement simultané avec la quinidine;
La défaite des organes à la suite d'une hémorragie cliniquement significative, y compris accident vasculaire cérébral hémorragique au sein de la précédente 6 mois avant le traitement;
Age de moins 18 années;
Hypersensibilité connue au dabigatran ou dabigatran etexilate ou l'un des excipients.
Grossesse et allaitement
Dans les études de toxicité sur la reproduction animale n'a été identifié. Les données cliniques sur l'utilisation du dabigatran etexilate dans la grossesse ne sont pas disponibles. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement du dabigatran etexilate. Pendant la grossesse, l'utilisation du dabigatran etexilate est déconseillé, sauf, lorsque les avantages escomptés l'emportent sur les risques potentiels.
Dans le cas de dabigatran etexilate l'allaitement doit être interrompu. Les données cliniques sur l'utilisation du médicament pendant l'allaitement ne sont pas disponibles.
Demande de violations de la fonction hépatique
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe B et C de Child-Pugh) ou une maladie du foie, peut avoir un impact sur la survie, ou augmenter plus 2 enzymes hépatiques fois la LSN ont été exclus des essais cliniques. Concernant, dabigatran etexilate utilisation chez ces patients est déconseillée.
Demande de violations de la fonction rénale
Après la sur / dans le 85% dabigatran éliminé par les reins chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (CC 30-50 ml / min) il ya un risque élevé de saignement. Chez ces patients, la dose doit être réduite à 150 mg /
Clairance de la créatinine peut être déterminée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault:
140 – âge (dans des années)) x poids corporel (kg)
Clairance de la créatinine (ml / min)
Hommes 72 x créatinine sыvorotochnыy (mg / 100 ml)
0.85 X (140 – âge (dans des années)) x poids corporel (kg)
Clairance de la créatinine (ml / min)
Femmes 72 x créatinine sыvorotochnыy (mg / 100 ml).
Pas de données sur l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CC inférieure à 30 ml / min). L'utilisation du dabigatran etexilate médicament chez ces patients est déconseillée.
Le dabigatran vыvoditsya dialyse. Les études cliniques chez ces patients n'a pas été.
Précautions
L'héparine non fractionnée peut être utilisé pour maintenir le cathéter veineux ou artériel central opérationnel.
Il ne devrait pas être utilisé simultanément avec le médicament dabigatran etexilate héparine non fractionnée ou de ses dérivés, nizkokomolekulyarnye héparines, fondaparinux sodique, désirudine, des agents thrombolytiques, les antagonistes du récepteur, la GPIIb / IIIa, Clopidogrel, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone et antivitamines K.
L'utilisation combinée de dabigatran etexilate dans recommandée pour le traitement de la thrombose veineuse profonde et la dose d'acide acétylsalicylique à des doses 75-320 mg augmente le risque de saignement. Données, la preuve d'un risque accru de saignement, associée avec le dabigatran etexilate Le dabigatran lors de la prise de la dose recommandée, malade, obtenir une petite dose d'aspirine pour prévenir les maladies cardio-vasculaires, non. Mais, L'information disponible est limitée, de sorte que la demande conjointe de l'acide acétylsalicylique à faible dose de dabigatran etexilate et nécessaire de surveiller le patient dans le but de diagnostic rapide du saignement.
Une observation attentive (des signes de saignement ou d'anémie) doit être effectuée dans les cas, si possible risque accru de complications hémorragiques:
biopsie ou un traumatisme récent;
l'usage de drogues, augmenter le risque de complications hémorragiques;
dabigatran etexilate à la combinaison de médicaments, qui affectent les processus de l'hémostase ou la coagulation;
endocardite bactérienne.
Rendez-vous pour un court AINS de temps lorsqu'il est combiné avec la chaîne dabigatran etexilate analgésie après la chirurgie ne pas augmenter le risque de saignement. Peu de données sont disponibles concernant l'administration systémique d'AINS T1 / 2 est inférieure à 12 h en conjonction avec le dabigatran etexilate, confirmer un risque accru de saignement sont absents.
Lorsque la réalisation d'études pharmacocinétiques ont montré, Chez les patients ayant une fonction rénale réduite, incl. liée à l'âge, Il a noté une augmentation de l'efficacité des médicaments. Chez les patients ayant une fonction rénale modérément diminué (CC 30-50 ml / min) il est recommandé de réduire la dose quotidienne 150 mg / dabigatran etexilate est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CC <30 ml / min). Avec le développement de l'insuffisance rénale aiguë du médicament devrait être arrêté.
Dans le cas de ponction lombaire traumatique ou utilisation répétée et prolongée de cathéter péridural peut augmenter le risque de saignement de l'hématome rachidien ou épidural. La première dose de dabigatran etexilate doit être prise au plus tôt 2 heures après le retrait du cathéter. Ces patients doivent être surveillés pour la détection éventuelle de symptômes neurologiques.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de gestion
Les effets de dabigatran etexilate sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas été étudié.
Dose excessive
Il n'y a pas d'antidote au dabigatran etexilate ou dabigatran.
L'utilisation de doses, que recommandé, Elle conduit à un risque accru de saignement. En cas de saignement, le traitement doit être arrêté afin de déterminer les causes de saignements. Compte tenu de la principale voie d'élimination du dabigatran par les reins, Il est recommandé d'assurer la production d'urine suffisante. Si nécessaire, possible hémostase chirurgicale ou une transfusion de plasma frais congelé.
Le dabigatran udalyaetsya dialyse, Cependant, l'expérience clinique avec cette méthode, il n'y a pas.
Interactions médicamenteuses
L'utilisation combinée de médicaments, affectant les processus de l'hémostase ou la coagulation, antagonistes de la vitamine K, y compris, peut augmenter considérablement le risque de saignement.
Эteksilat dabigatran et le dabigatran ne sont pas metaboliziruyutsya avec uchastiem sistemы cytochrome P450 et vliyayut in vitro cytochrome P450 dans fermentы par personne. Par conséquent, lorsqu'il est combiné avec l'utilisation d'interactions médicamenteuses dabigatran etexilate de ne devraient.
Lorsqu'il est combiné avec l'interaction de l'atorvastatine est pas observée.
Dans une demande conjointe pharmacocinétique du dabigatran etexilate et le diclofénac ne changent pas, indiquant peu d'interaction. Application sur une courte AINS de temps pour le soulagement de la douleur après la chirurgie n'a pas augmenter le risque de saignement.
L'expérience est limitée à l'utilisation du dabigatran etexilate en conjonction avec un AINS systématique à long terme, et donc il nécessite une surveillance attentive des patients.
Interaction pharmacocinétique avec la digoxine n'a pas révélé.
Dans les études cliniques n'a pas révélé l'effet de la combinaison de pantoprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons et de dabigatran etexilate pour le développement de saignement ou effets pharmacologiques.
Dans une application conjointe avec ranitidine mesure de l'absorption du dabigatran n'a pas changé.
Dans une demande conjointe du dabigatran etexilate et amiodarone et taux de degré d'absorption de la formation de son métabolite dezetilamiodarona active inchangée ci et. ASC et la Cmax a augmenté de 60% et 50% respectivement. Dans une requête conjointe de dabigatran etexilate et amiodarone est nécessaire de réduire la dose de dabigatran etexilate à 150 mg / raison de la longue T1 / 2 de l'amiodarone les interactions médicamenteuses potentielles peuvent persister pendant plusieurs semaines après l'arrêt de l'amiodarone.
La prudence devrait être exercée quand le dabigatran etexilate une demande conjointe avec les inhibiteurs actifs de la P-glycoprotéine (vérapamil, clarithromycine).
L'administration répétée de vérapamil pendant plusieurs jours a conduit à une augmentation de la concentration de dabigatran 50-60%. Cet effet peut être réduit par l'attribution d'au moins dabigatran 2 heures avant le médicament Verapamil.
L'administration simultanée de dabigatran etexilate avec la quinidine est contre-.
Inducteurs potentiels, tels que la rifampicine et hypericum extrait de l'herbe, peut réduire l'effet du dabigatran. Il faut être prudent lorsqu'il est utilisé en conjonction avec de tels médicaments dabigatran.
Dans une demande conjointe avec des antiacides et des moyens de dabigatran, la sécrétion gastrique déprimante, changer la dose de dabigatran est pas nécessaire.
Il n'y avait pas d'interactions avec les analgésiques opioïdes dabigatran, Diurétiques, paracétamol, AINS (incl. Les inhibiteurs de la COX-2), inhibiteurs MMC-CoA réductase, préparations, l'abaissement du cholestérol / triglycérides (sans rapport avec les statines), angiotensine II récepteur blockers, Inhibiteurs de l'ECA, les bêta-bloquants, les bloqueurs des canaux calciques, prokinetiki, benzodiazépines.
