Bortézomib

Lorsque ATH:
L01XX32

L'agent antitumoral, inhibiteur de la proteasomnyj. Le bortézomib est un acide borique modifié. Solubilité dans l’eau de 3,3 à 3,8 mg/ml à pH 2-6,5. Masse moléculaire 384,24.

Action pharmacologique.
Antitumorale.

Demande.

Patients atteints du myélome multiple, passé, moins, 2 cours de traitement, où il a été une progression de la maladie après le dernier cours.

Enfance (la sécurité et l'efficacité chez les enfants n'a pas été établie).

Affecter les femmes enceintes ne peuvent être, Si les avantages du traitement l’emportent sur le risque potentiel pour le foetus (étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes n'a pas été menée). Inconnu, Si le bortézomib placenta. En cas de grossesse ou pendant la grossesse planifiée doit en aviser le patient du risque potentiel pour le foetus. Femmes en âge de procréer pendant le traitement, il était nécessaire d’utiliser des méthodes efficaces de contraception.

Catégorie actions se traduisent par la FDA - RÉ. (Il existe des preuves du risque d'effets indésirables de médicaments sur le fœtus humain, obtenu dans la recherche ou de la pratique, Toutefois, les avantages potentiels, associée à la drogue dans enceinte, peut justifier son utilisation, en dépit du risque possible, si le médicament est nécessaire dans les situations de la vie en danger ou maladie grave, lorsque les agents plus sûrs ne devraient pas être utilisés ou sont inefficaces.)

Bortézomib a montré aucune propriétés tératogènes dans les études précliniques de toxicité chez des rats et des lapins à la plus forte dose testée (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² chez les rats et 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² lapins) avec l’introduction au cours de la période d’organogenèse.. Ces doses sont approximativement équivalentes 1/2 dose clinique 1,3 mg / m² basée sur la région de surface de corps.

Enceinte krolchih, traités par bortézomib pendant organogeneza dose 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), Il y avait perte importante postimplantacionnye et diminution du nombre de chiots viables à la naissance. Chiots de ces rendements à la naissance avaient également diminution du poids corporel.

Inconnu, Si le bortézomib dans le lait maternel des femmes. Depuis de nombreuses excretiruyutza de HP dans la poitrine de lait et peut avoir de graves répercussions négatives sur les enfants, allaité, au moment de la thérapie bortezomibom doit cesser l’allaitement maternel.

Présente les résultats de deux études portant sur 228 patients atteints de myélome multiple, traités avec des doses de bortézomib 1,3 mg / m² deux fois par semaine pendant 2 semaines avec une pause de 10 jours (la durée du traitement est 21 jour) une période maximale de pas plus de 8 cycles.

Les effets secondaires les plus fréquents étaient des conditions Asthénique (y compris la fatigue, faiblesse générale, malaise) (65%), nausée (64%), diarrhée (51%), diminution de l'appétit (y compris anorexie) (43%), constipation (43%), thrombocytopénie (43%), neuropathie périphérique (y compris une neuropathie périphérique sensitive et aggravation) (37%), fièvre (36%), vomissement (36%), anémie (32%). Au moins 14% patients avaient eu au moins un épisode 4 le degré de toxicité, le plus commun parmi eux était la thrombopénie (3%) et la neutropénie (3%).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables les plus fréquents, observée dans les essais cliniques chez les patients, traités par bortézomib. Tout est inclus dans le tableau des effets ont été observés à ≥ 10 % des patients. Dans la nerandomizirovannom étude est souvent impossible de distinguer entre les effets indésirables, associé à l’acquisition de médicaments et effets, pour cause de maladie.

Effets secondaires, observée dans les essais cliniques chez les patients dans le traitement de bortezomibom (N = 228)

Effets secondaires graves. Effets secondaires graves sont définis comme n’importe quel cas, quelle que soit la cause,, qui a eu le résultat de la mort, vie était en danger, a dû être hospitalisé ou prolongé l’hospitalisation actuelle, la résultante grande impuissance ou considérés comme importants cas médical.

Au cours de l’étude, les effets secondaires graves ont été observés chez 113 (50%) de 228 patients. Les effets secondaires graves plus fréquents ont été la fièvre (7%), pneumonie (7%), diarrhée (6%), vomissement (5%), degidratatsiya (5%), nausée (4%).

Effets secondaires, marqué par des chercheurs comme étant causée par la prise de médicaments et causant l’arrêt du traitement, ont été notés chez 18% patients. La raison de la cessation du médicament sert de neuropathie périphérique (5%), thrombocytopénie (4%), diarrhée (2%), fatigue (2%).

Deux décès ont été signalés, considéré par les chercheurs comme prétendument liés pour étudier la médecine: un cas d’un arrêt cardiaque en raison de maladies cardiopulmonaires et un cas — en raison de l’insuffisance respiratoire.

Conditions Asthénique (fatigue, faiblesse généralisée, malaise). Fatigue a été marquée en 65% les patients et avait principalement 1 et 2 le degré de sévérité. Initialement la fatigue a été noté plus fréquemment pendant les cycles de 1ère et 2ème de la thérapie. Asthénie 3 diplôme a été délivré à la 18% patients. Traitement arrêté à cause de la fatigue accrue 2% patients.

Effets gastro-intestinaux, observée dans la plupart des patients-nausées, diarrhée, constipation, vomissement. Effets 3 et 4 degrés de symptômes ont été observés chez 21% et ont été identifiés comme grave de 13% patients. Vomissements et la diarrhée étaient lourdes et avait 3 mesure de 7%, 4 le degré d’est inférieur à 1% patients. Traitement abandonné en raison de troubles de l’appareil digestif 5% patients. Diminution de l'appétit (anorexie) a été marquée comme un effet secondaire de 43% patients (3 gravité : 3%).

Thrombocytopénie dans le traitement de bortezomibom a été observé chez 43% patients, Elle a été caractérisée par une diminution dose-dépendante du nombre de plaquettes dans la période d’application impliquant le bortézomib (de 1 par 11 jour) et retourné au niveau original en rupture période (jours avec 12 par 21) à chaque cycle. Le nombre de plaquettes diminue 40% par rapport à l'original. Le nombre de plaquettes inférieur à 50 e. cellules / ml ou moins 10 e. cellules/µl à 27 et 3% des patients, respectivement. Traitement abandonné à cause de la thrombopénie, quel que soit son degré de gravité 4% patients.

Neuropathie sensorielle périphérique. Neuropathie, y compris neuropathie sensorielle et aggravation, On a mentionné à 37% cas. Neuropathie périphérique 3 degré — 14%, Il y a eu des cas de neuropathie 4 degrés. La manifestation initiale ou une aggravation de la neuropathie antérieure a noté au cours du cycle de traitement. La neuropathie était la raison de l’annulation de la drogue 6% cas. Plus que 80% patients, impliquée dans l’étude, Il y avait des signes et symptômes de neuropathie périphérique par rapport à l’état initial. Fréquence de neuropathie 3 degré a été 5% (2 de 41 patient) personnes sans précédente neuropathie. Symptômes susceptibles d’améliorer ou revenir au niveau initial chez certains patients pendant le sevrage. Partition complète selon le développement de ce type de toxicité, de temps à autre ne pas tenue.

Fièvre (>38 ° C) marqué comme un effet secondaire de 36% les patients et avait 3 mesure de 4% patients.

Neutropénie u a rencontré 26% les malades et les avait 3 mesure en 13% cas et 4 le degré est dans 3%. La fréquence des neutropénies fébriles était <1%.

Gipotenziya (y compris les rapports de l’hypotension orthostatique) a été notée chez 12% patients, plupart des cas ont été 1 et 2 gravité, dans 4% - 3 degrés, Personne n’avait une hypotension 4 gravité. Les patients, avec a signalé ortostatical gipotenzia, n’avait aucun ces premières recherches, la moitié des patients avaient hypertension antérieure, dans 1/3 -neuropathie périphérique. Doses de médicaments antihypertenseurs peuvent être ajustées chez des patients, réception de bortézomib. Dans 4% patients avec une hypotension, notamment orthostatique, Il ont été simultanément évanouissement.

Effets secondaires graves pendant les essais cliniques. Environ 580 effets indésirables graves expérimentés les patients (pas décrite ci-dessus), considérés comme possiblement liés au traitement et marqué au moins un patient, destinataire du bortézomib en monothérapie ou en combinaison avec d’autres moyens de chimiothérapie. Ces études ont été menées chez des patients atteints d’hémopathies malignes et les tumeurs sólidnymi.

Maladies du sang et système lymphatique: coagulation intravasculaire disséminée.

Les maladies du coeur: épisodes de fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, Amylose cardiaque, crise cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, l'ischémie myocardique, Infarctus du myocarde, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, tachycardie ventriculaire.

Les maladies de l'appareil digestif: ascite, dysphagie, fekaloma, gastrite hémorragique, gematemezis, pseudoileus, obstruction du côlon, obstruction de l’intestin grêle, Gut tostoj CPMSR, stomatite, terre, pancréatite aiguë.

Système hépatobiliaire: giperʙiliruʙinemija, Thrombose de la veine porte.

Le système immunitaire: réactions anaphylactiques, Les réactions d'hypersensibilité.

Infections et infestations: bactériémie.

Dommage, empoisonnement, complications: fractures, hématome sous-dural.

Métabolisme et métabolisme: hypocalcémie, hyperuricémie, kaliopenia, giponatriemiya, syndrome de lyse tumorale.

Système nerveux: ataxie, coma, vertiges, dysarthrie, perturbation du système nerveux, paralysie des nerfs crâniens, convulsive adapté tonico type, AVC hémorragique, des troubles du mouvement, la compression de la moelle épinière, tranzitornaya ishemicheskaya attaque.

Psychiatrie: ažitaciâ, confusion, psychose, pensées suicidaires.

Rein et voies urinaires: calculs rénaux, hydronéphrose bilatérale, spasmes de la vessie, hématurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, insuffisance rénale (aiguë et chronique), klubochkovyj néphrite proliférative.

Système respiratoire: le syndrome de détresse respiratoire aiguë, atélectasie, exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique, dysphagie, dyspnée, essoufflement à l'effort, saignement de nez, hémoptysie, gipoksiya, infiltration legkïx, épanchement pleural, pneumonie, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire.

Vasculaire: troubles cérébro-vasculaires, thrombose veineuse profonde, embolie périphérique, embolie pulmonaire.

Coopération.

DANS in vitro études sur l’homme du foie Ca2 + spectacles, que le bortézomib est un substrat des isoenzymes de cytochrome p 450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. L’état des patients, recevoir simultanément le bortézomib et HP, sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, doit être attentivement observée en raison de la toxicité potentielle ou réduire l’efficacité de la thérapie. Au cours des essais cliniques rapportés d’hypoglycémie et d’hyperglycémie chez les patients atteints de diabète sucré, prendre par voie orale gipoglikemicakie signifie. Les patients, accueillir simultanément le bortézomib et orale gipoglikemicakie HP, Vous devrez surveiller le niveau de glucose dans le sang et ajustement moyens hypoglycémique de dose.

Le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes p-450 cytochrome microsomal hépatique CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 IC₅₀ >30 µm (>11,5 ug / ml). Bortézomib peut inhiber l’activité CYP2C19 (IC₅₀= 18 µm; 6,9 ug / ml) et augmentation de l’exposition des substances, qui sont le substrat de cette enzyme. Bortézomib n’est pas induit une activité CYP3A4 et CYP1A2 dans des cultures primaires d’hépatocytes humains.

Dose excessive.

Décrit un cas de surdosage impliquant le bortézomib (dépasser la dose recommandée plus de 2 fois) chez un patient présentant une infection, se terminant létale.

Symptômes: une thrombocytopénie et une hypotension symptomatique aiguë.

Traitement: contrôle de l’hémodynamique, maintenir les fonctions vitales, thérapie simptomaticheskaya (incl. thérapie infuzionnaya). Antidote Spetsificheskiy inconnue.

Posologie et administration.

B /. La dose recommandée 1,3 mg / m² comme un bolus pendant 3-5 avec deux fois par semaine pendant 2 Soleil (dans 1, 4, 8 et 11 jour) Après une pause de 10 jours (12 jours-21). Pour la thérapie à long terme, plus 8 cycles peuvent être administré le médicament au schéma standard ou régime — 1 une fois par semaine pour 4 Soleil (jours 1, 8, 15 et 22) Après une pause de 13 jours (23 jours-35). Entre l’introduction de la série doses doit être au moins impliquant le bortézomib 72 non.

Précautions.

Bortézomib peut être nommé que par le médecin, avec l’expérience de la chimiothérapie anticancéreuse.

Neuropathie périphérique. Si vous rencontrez la neuropathie (cm. Effets secondaires), pour la plupart de touchpad (Bien que d’autres cas ont été, incl. neuropathie mixte sensori-moteur), effectuer un traitement de soutien. Chez les patients présentant des symptômes précédents (insensibilité aux, douleur ou sensation de brûlure dans les mains ou les pieds) et/ou maladies peuvent exacerber les symptômes de la neuropathie périphérique. Les patients doivent être surveillés pour détecter en temps utile des symptômes tels, comme la sensation de picotement, giperesteziya, gipesteziya, paresthésie, inconfort ou douleur neuropathique. Quand les symptômes existants nouveau ou le renforcement de la neuropathie peuvent exiger des doses inférieures et changement de mode de dosage.

Gipotenziya. Depuis bortezomibom de thérapie accompagnée par l’apparition d’une hypotension orthostatique (cm. Effets secondaires), qui peut survenir pendant le traitement, Vous devez faire preuve de prudence lors du traitement des patients, histoire récente des épisodes de perte de conscience, récepteur gipotenzivee PP, aussi bien que chez les patients présentant une déshydratation sur le fond de la diarrhée ou vomissements.

Lors de l’application impliquant le bortézomib décrit le développement ou le renforcement de l’existant Insuffisance cardiaque congestive, qui peuvent prédisposer à la rétention d’eau.

Avant et Pendant chaque cycle de traitement doivent être de mener l’analyse de sang leucocytes formule et le nombre de plaquettes.

Thrombocytopénie généralement exprimée autant que possible sur le 11ème jour du cycle, Taux de plaquettes est rétablie pour les valeurs d’origine pour le prochain cycle (cm. Effets secondaires). Avec la diminution du nombre de plaquettes moins 25 Tu. / μl thérapie devrait être suspendue, Lorsque vous restaurez le nombre de plaquettes est de continuer à petites doses avec une comparaison minutieuse des bénéfices possibles et les risques du traitement. On a signalé des gastro-intestinal et intracerebralnyh hémorrhagies, associé à la thrombopénie appelé bortezomibom. Pour le traitement de la toxicité hématologique peut être appliqué aux facteurs de stimulation des colonies, La transfusion plaquettaire et eritrocitarna masse.

Pour prévenir les nausées et vomissements antiémétiques utilisés, Si vous rencontrez des diarrhée anti-diarrhéique-HP, pour prévenir ou traiter la déshydratation-réhydratation et maintien de l’équilibre de vodno-elektrolitnogo. Dans le cadre de l’élaboration éventuelle d’un iléus devrait effectuer un suivi dynamique des patients souffrant de constipation.

Dans le cadre de l’élaboration éventuelle d’une hyperuricémie, syndrome de lyse tumorale lié, pendant le traitement afin de déterminer la concentration d’acide urique et de créatinine sérique. Pour prévenir les gieperriquemii à boire —, Si nécessaire, allopurinol et l’alcalinisation de l’urine. Dans le traitement des patients atteints d’amiloidozom devrait faire preuve de prudence, tk. impact inconnu de l’activité d’oppression du protéasome dans les maladies, accompagnée d’une augmentation de la teneur en protéines.

Lorsque vous travaillez avec le produit doit respecter les règles généralement acceptées de traitement avec des médicaments cytotoxiques.

Certains effets secondaires (fatigue, vertiges, hypotension orthostatique, Vision floue), susceptibles d’affecter l’aptitude à conduire et pour réaliser des activités, nécessitent une concentration élevée et réactions psychomotrices Vitesse, Soyez donc prudent.