АТРИАНС

Matière active: неларабин
Lorsque ATH: L01BB07
CCF: Médicament anticancéreux. Antimetaʙolit
CIM-10 codes (témoignage): (C) 91,0
Lorsque CSF: 22.02.02
Fabricant: GlaxoSmithKline Trading Company (Russie)

PHARMACEUTIQUE FORMULAIRE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Solution pour perfusion clair, incolore, sans inclusions visibles mécaniques.

Excipients: le chlorure de sodium, Acide chlorhydrique, L'hydroxyde de sodium, eau d / et.

50 ml – bouteilles (6) – packs de carton.

Action pharmacologique

Médicament anticancéreux. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, et puis, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Donc, гибель клетки. In vitro, on a montré, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Pharmacokinetics

Absorption

C_maximum ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, de C_maximum неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_maximum неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, respectivement.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, respectivement, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_maximum для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_maximum и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Distribution

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_ré. V_ré в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, respectivement, 115 л/м² et 89.4 л/м². Dans Кажущийся_ré ара-Г составляет 44.8 л/м² et 32.1 л/м² chez les adultes et les enfants, respectivement.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incl. при схеме введения “1, 3, 5 jour”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_maximum и AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% et 30%, respectivement, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Métabolisme

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Outre, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Déduction

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, J_1/2 est, respectivement, 30 Mines et 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 à 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, respectivement, 138 л/ч/м² et 125 л/ч/м² en un jour 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² adultes et 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, respectivement, 5.3% et 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC inférieure à 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Sécurité et efficacité clinique

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) dans 18% cas (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 à 195+ semaines; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Groupe 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% cas (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 à 36.4 semaines; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 de 27 patients, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 patients (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 de 7 patients, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Dans 3 d'eux (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Témoignage

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Posologie

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, avec une expérience dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

À Adulte (16 et ancien) La dose recommandée est 1500 mg / m² JE /, pendant 2 non, в дни 1, 3 et 5 tous 21 jour.

À enfants (à 16 années) La dose recommandée est 650 mg / m², JE /, pendant 1 non, последовательно 5 jours (jours 1-5) tous 21 jour.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при violations la fonction rénale (CC inférieure à 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для patients ayant une fonction hépatique.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Effet secondaire

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 adultes et 84 enfants, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatigabilité, troubles gastro-intestinaux, violation de l'hématopoïèse, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

L'incidence des événements indésirables a été classée comme suit:: Souvent (≥1 / 10), souvent (≥ 1/100, <1/10), parfois (≥1 / 1000, <1/100), rarement (≥1 / 10 000, <1 /1000), rarement (<1/10 000), y compris des cas individuels.

Infections et infestations: Souvent – infection, y compris septicémie, бактериемию, pneumonie, les infections fongiques. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Tumeurs (доброкачественные и злокачественные, y compris les kystes et les polypes): часто у взрослых – syndrome de lyse tumorale.

Métabolisme: Souvent – kaliopenia (enfants); souvent – kaliopenia (adultes), hypocalcémie, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (enfants), anorexie (adultes), увеличение концентрации креатинина в крови.

A partir du système hématopoïétique: Souvent – neutropénie fébrile (adultes), neutropénie, leucopénie (enfants), thrombocytopénie, anémie; souvent – neutropénie fébrile (enfants), leucopénie (adultes).

Système cardiovasculaire: часто у взрослых – diminution de la pression artérielle.

Le système respiratoire: очень часто у взрослых – essoufflement, toux; souvent – épanchement pleural, свистящие хрипы

A partir du système digestif: очень часто у взрослых – diarrhée, nausée, vomissement, constipation; часто у взрослых – stomatite, mal de ventre, enfants – diarrhée, stomatite, nausée, vomissement, constipation.

Foie et voies biliaires: очень часто у детей – augmentation des transaminases hépatiques; souvent – giperʙiliruʙinemija, adulte – l'augmentation de la concentration d'AST.

Sur la partie du système musculo-squelettique: очень часто у взрослых – myalgie; часто у взрослых – faiblesse musculaire, mal au dos, arthralgie, douleurs dans les membres, enfants – arthralgie, douleurs dans les membres.

De l'organisme dans son ensemble: очень часто у взрослых – gonflement, œdème périphérique, fièvre, douleur, fatigabilité, asthénie; часто у взрослых – troubles de la marche, enfants – fièvre, douleur, fatigabilité, asthénie.

Pour une partie de la vue: часто у взрослых – Vision floue.

A partir du système nerveux: очень часто у взрослых – vertiges, diminution de la sensibilité, paresthésie, somnolence, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), mal de tête, enfants – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), mal de tête; часто у взрослых – confusion, amnésie, dysgueusie, нарушение контроля равновесия тела, Vision floue, convulsions (включая конвульсии, état de mal épileptique, большой эпилептический приступ), ataxie, tremblement, enfants – somnolence, diminution de la sensibilité, paresthésie, convulsions (включая конвульсии, état de mal épileptique, большой эпилептический приступ), tremblement, ataxie, confusion; rarement – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Contre-

- Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Grossesse et allaitement

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (allaitement maternel) non.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Précautions

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Neurotoxicité est le facteur de dozolimitirujushhim. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 et ancien). Peut Être, que les patients 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de gestion

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Dose excessive

Не существует специфического антидота.

Symptômes: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Traitement: thérapie symptomatique. L'hémodialyse est pas efficace.

Interactions médicamenteuses

30-минутная инфузия 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Outre, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (Moins 25%) и не зависит от концентрации. Ainsi, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Durée de vie – 3 année.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 non.