Saoudite

Matière active: léflunomide
Lorsque ATH: L04AA13
CCF: Базисный противоревматический препарат
CIM-10 codes (témoignage): M05, M07
Lorsque CSF: 05.02
Fabricant: SANOFI-AVENTIS Deutschland GmbH (Allemagne)

PHARMACEUTIQUE FORMULAIRE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Pills, Pelliculés blanche ou presque blanche, tour, étiquetés “ZBN” d'un côté.

Excipients: lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (polyvidone K25), dioxyde de silicium colloïdal, le stéarate de magnésium, krospovydon.

La composition de la coque: gipromelloza, macrogol 8000, Le dioxyde de titane (E171), talc.

30 Ordinateur personnel. – bouteilles en plastique (1) – packs de carton.
100 Ordinateur personnel. – bouteilles en plastique (1) – packs de carton.

Pills, Pelliculés от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, Triangulaire, de lentille, étiquetés “ZBO” d'un côté.

Excipients: lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (polyvidone K25), dioxyde de silicium colloïdal, le stéarate de magnésium, krospovydon.

La composition de la coque: gipromelloza, macrogol 8000, Le dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), talc.

30 Ordinateur personnel. – bouteilles en plastique (1) – packs de carton.
100 Ordinateur personnel. – bouteilles en plastique (1) – packs de carton.

Pills, Pelliculés blanche ou presque blanche, tour, étiquetés “ZBP” d'un côté.

Excipients: lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (polyvidone K25), talc, dioxyde de silicium colloïdal, le stéarate de magnésium, krospovydon.

La composition de la coque: gipromelloza, macrogol 8000, Le dioxyde de titane (E171), talc.

3 Ordinateur personnel. – emballages Valium planimétrique (1) – packs de carton.

Action pharmacologique

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, immunomodulateur (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, apparemment, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, y compris la polyarthrite rhumatoïde.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 Mois.

Pharmacokinetics

Absorption et distribution

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. C_maximum метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 mg de 3 jours. Это позволило быстро достигнуть C_ss А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 mg 25 mg. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. A la dose de 20 мг/сут средняя C_ss А771726 составляла 35 ug / ml.

Métabolisme

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

Déduction

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 ml / h. J_1/2 – sur 2 semaines.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Les patients, hémodialyse, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 fois, конечный его T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, tk. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 ans n'a pas été étudié.

Les patients âgés (65 et ancien) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Témoignage

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

Posologie

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 mg par jour pendant 3 jours. В качестве поддерживающей дозы при revmatoidnom ARTHRO рекомендуют прием в дозе от 10 à 20 mg 1 heure / jour; à псориатическом артрите – 20 mg 1 heure / jour.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 Mois.

Les comprimés doivent être avalés entiers, boire beaucoup de liquides, quel que soit le repas.

Не требуется коррекции дозы для les patients âgés 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Effet secondaire

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: typique – 1-10%, atypique – 0.1-1%, peu – 0.01-0.1%, très rare – 0.01% Moins.

Système cardiovasculaire: typique – une augmentation modérée de la pression artérielle; peu – augmentation marquée de la pression artérielle; très rare – vascularite (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

A partir du système digestif: typique – diarrhée, nausée, vomissement, anorexie, поражения слизистой оболочки полости рта (muguet, изъязвление губ), боли в брюшной полости, augmentation des transaminases hépatiques (особенно АЛТ), moins souvent – GGT, Phosphatase alcaline, giperʙiliruʙinemija; peu – hépatite, jaunisse, cholestase; très rare – des lésions hépatiques graves (insuffisance hépatique, острый некроз печени, qui peut conduire à la mort), pancréatite.

Le système respiratoire: très rare – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) qui peut être fatale.

Métabolisme: typique – perte de poids, asthénie; atypique – kaliopenia.

A partir du système nerveux central et périphérique: typique – mal de tête, vertiges, asthénie, paresthésie; atypique – altération du goût, anxiété; très rare – perifericheskaya neuropathie.

Sur la partie du système musculo-squelettique: typique – tendinite; atypique – rupture du tendon.

Les réactions dermatologiques: typique – усиленное выпадение волос, eczéma, xérose; très rare – érythème polymorphe.

Les réactions allergiques: typique – легкие аллергические реакции, éruption (incl. maculaire-papuleuse), démangeaison; atypique – urticaire; très rare – Syndrome de Stevens-Johnson, Le syndrome de Lyell.

A partir du système hématopoïétique: typique – leucopénie (leucocytes >2000/l); atypique – anémie, thrombocytopénie (plaquettes <100 000/l); peu – eozinofilija, leucopénie (leucocytes <2000/l), pancytopénie; très rare – agranulocytose. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Autre: très rare – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (coryza, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CPK. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Contre-

-foie;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (incl. SIDA);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, leucopénie, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

- Heavy, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (incl. при нефротическом синдроме);

- Grossesse;

- Allaitement (l'allaitement maternel);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 mg / l. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

Hommes, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

Il est recommandé de ne pas utiliser le médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 années, tk. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

Grossesse et allaitement

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 ug / l). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

Femmes, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить procédure “отмывания” produit, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 g 3 fois / jour pour 11 jours ou 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 fois / jour pour 11 jours).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 à des intervalles de temps 14 jours. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 ug / l, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 Mois.

Il doit être pris en compte, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 année.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Des études animales ont montré, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Précautions

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (de 1 à 4 semaines), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 g 3 fois / jour pour 11 jours ou 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 fois / jour pour 11 jours). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

Inutilement. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, Il a assumé, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 mois de traitement. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®, tous 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 une fois par 6-8 semaines. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 mg 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 fois, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, tous 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 semaines. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (chloroquine, гидроксихлорохин, препараты золота, D-пеницилламин, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) non recommandé, tk. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (par exemple,, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® patients, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

Les réactions dermatologiques

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекционные осложнения

Connu, que les drogues, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, généralement, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

La pression artérielle

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 mg 3 fois / jour pour 11 jours ou 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 fois / jour pour 11 jours.

Dose excessive

Symptômes: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, mal de ventre, leucopénie, anémie, повышение показателей функционального состояния печени.

Traitement: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Cholestyramine, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 mg 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% par 24 ч и на 49-65% par 48 non.

Visualisation, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 chaque g 6 heures dans une journée) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% par 24 ч и на 48% par 48 non.

Возможно повторение процедуры “отмывания” comme indiqué cliniquement.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

Interactions médicamenteuses

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 mg / jour) и метотрексатом (10-25 mg par semaine).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. On croit, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

Enzymes, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, inconnu. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_maximum А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Des études in vitro ont montré, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву^® avec d'autres médicaments, метаболизирующимися CYP2C9 (phénytoïne, warfarine, Tolbutamid). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

Dans l’étude, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-pénicillamine, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Inutilement. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (escarpement- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (par exemple,, metotreksatom) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Vaccination

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Cependant, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава^® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Le médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 25° c. Durée de vie – 3 année.