L'aprépitant

Lorsque ATH:
A04AD12

Caractéristique.

Antiémétique. Solide blanc ou presque blanc, pratiquement insoluble dans l'eau, difficilement soluble dans l'éthanol et l'acétate d'isopropyle et légèrement soluble acétonitrile. Masse moléculaire 534,43.

Action pharmacologique.
Antiémétique.

Demande.

Pour la prévention des nausées aiguë et retardée et vomissements, provoque haute- umerennoemetogennymi ou médicaments anticancéreux (en combinaison avec d'autres agents anti-émétiques).

Contre-.

Hypersensibilité, une insuffisance hépatique sévère (>9 points sur la Child-Pugh); l'utilisation simultanée avec pimozide, terfénadine, l'astémizole, le cisapride et (cm. "Interaction").

Restrictions applicables.

Enfance (innocuité et l'efficacité de l'aprépitant n'a pas été étudié chez les enfants).

Grossesse et allaitement.

Des effets tératogènes. tératogénicité de recherche, menée chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg / kg deux fois par jour (плазменная AUC_0-24 - Sur 1,6 l'exposition chez l'homme à la dose recommandée) et chez le lapin à des doses orales allant jusqu'à 25 mg / kg / jour (плазменная AUC_0-24 - Sur 1,4 l'exposition chez l'homme à la dose recommandée) n'a montré aucune altération de la fertilité ou malformations chez le fœtus. Sécurité adéquate et des études cliniques bien contrôlés de la grossesse n'a pas été, Par conséquent, la nomination pendant la grossesse est déconseillée.

Catégorie actions se traduisent par la FDA - B. (L'étude de la reproduction chez les animaux n'a révélé aucun risque d'effets indésirables sur le fœtus, et des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes ont pas fait.)

L'aprépitant est excrété dans le lait des rates. Inconnu, si l'aprépitant est alloué avec du lait maternel chez les humains. Si nécessaire, l'utilisation pendant l'allaitement doit trancher la question de la cessation de l'allaitement en raison du risque d'effets indésirables de l'aprépitant sur infantile (potentsialyno cancérogène, comme indiqué dans les études chez les rongeurs).

Effets secondaires.

Deux essais cliniques bien contrôlés chez les patients, vysokoemetogennuyu recevant une thérapie anticancéreuse, 544 des patients recevant l'aprépitant 1 cycle de chimiothérapie. L'aprépitant a été administré en association avec l'ondansétron et la dexaméthasone. Dans la plupart des cas, les effets secondaires, identifiés au cours des études, Il était légère à modérée. Dans la boucle 1 Les effets secondaires ont été observés chez environ 69% patients, aprépitant poluchavshih, par rapport à 68% patients, sont sur la thérapie standard. Le tableau ci-dessous montre les effets indésirables, observé avec une fréquence de ≥3%.

Tableau

Effets secondaires, marqué au cours de la vysokoemetogennoy du cycle de traitement 1 Pendant les essais cliniques aprépitant

Outre, Nous notons les effets secondaires cliniquement significatifs suivants (la fréquence d'apparition >0,5% et supérieur, qu'avec la thérapie standard) indépendamment de la relation de causalité avec la réception de l'aprépitant:

Corps dans l'ensemble: augmentation de la transpiration, gonflement, marées, malaise, tumeur maligne, douleur pelvienne, choc septique, infection des voies respiratoires supérieures.

Système cardiovasculaire: thrombose veineuse profonde, Hypertension / hypotension, Infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, tachycardie, anémie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie.

Système digestif: reflux acide, trouble de déglutition, dysgueusie, dyspepsie, dysphagie, flatulence, constipation, augmentation de la salivation, altération du goût, augmentation de l'appétit, augmentation des transaminases hépatiques (OR, EST).

Système nerveux et des organes des sens: neuropathie périphérique, neuropathie sensorielle, anxiété, désorientation, dépression.

Système respiratoire: nazalynaya sécrétion, pharyngite, trouble voix, toux, dyspnée, les infections des voies respiratoires inférieures, cancer non à petites cellules du poumon, pneumonie, insuffisance respiratoire.

Autre: kaliopenia, diabète, perte de poids, faiblesse musculaire, myalgie, myalgie, alopécie, éruption, dizurija, insuffisance rénale.

Outre, bradycardie - dans certains cas, les effets indésirables graves suivants, quelle que soit leurs causes ont été notées, désorientation, ulcère duodénal perforé.

Coopération.

L'aprépitant yavlyaetsya substratom, inhibiteur modéré (dose-dépendante) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. Avec l'utilisation simultanée de l'aprépitant (à une dose de 40 mg ou des doses répétées) peut améliorer de manière significative la clinique concentrations plasmatiques PM, le métabolisme qui se déroule avec la participation du CYP3A4.

L'aprépitant doit pas être utilisé en même temps que le pimozide, terfénadine, l'astémizole, le cisapride et (cm. "Contra"), parce que l'inhibition dose-dépendante du CYP3A4 du cytochrome P450 sous l'influence de l'aprépitant peut entraîner des concentrations élevées de ces médicaments dans le plasma et les réactions potentiellement graves et mortelles.

L'aprépitant induit le métabolisme de la S(-)-warfarine et le tolbutamide. La co-administration de l'aprépitant avec ceux-ci ou d'autres drogues, которые de la CYP2C9 (comme la phénytoïne), peut réduire leur concentration dans le plasma. Il n'y avait pas d'effet de l'aprépitant sur la CUA R(+)- или S(-)-varfarina, Réduction Toutefois, une demande conjointe a été observée dans la concentration minimale de S(-)-varfarina, qui a été accompagnée d'une diminution de l'INR 14% par 5 jours après la réception de l'aprépitant.

Interactions avec des médicaments, est un substrat de la P-glycoprotéine transporteur, improbable (dans une étude clinique a montré aucune interaction avec la digoxine). L'aprépitant ne provoque pas de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de contrarier 5-HT₃-récepteurs - Ondansetron, granisétron et gidrodolasetrona (aktivnogo métabolites Dolasetron).

Dans le même temps prendre l'aprépitant et de glucocorticoïdes a été une augmentation de l'ASC de la dexaméthasone (ingestion) dans 2,2 fois, pour la méthylprednisolone, entrée / de, - Dans 1,3 fois et la méthylprednisolone, logé à l'intérieur - en 2,5 fois. À cet égard, pour obtenir l'effet désiré d'une dose standard de dexaméthasone lorsqu'il est administré en combinaison avec l'aprépitant réduit par 50%, méthylprednisolone au / à une diminution d'environ 25%, la nomination de l'intérieur - sur 50%.

Lorsque vous utilisez l'aprépitant conjointement avec des agents chimiothérapeutiques, métabolisme sont principalement ou en partie prend place avec la participation du CYP3A4 (étoposide, vynorelbyn, le docétaxel et le paclitaxel), doses de ces médicaments ne peuvent pas ajuster. Cependant, nous recommandons la prudence lors de l'utilisation patients, recevant ces médicaments, et de fournir une surveillance supplémentaire. Effet de l'aprépitant sur la pharmacocinétique du docétaxel ont été identifiés.

L'efficacité des contraceptifs oraux, contenant de l'éthinylestradiol / noretidron lors de la réception et pour 28 jours après avoir reçu l'aprépitant peuvent être réduites (pendant le traitement avec l'aprépitant et 1 mois après la dernière dose d'aprépitant doivent être utilisés de remplacement ou de back-up méthodes de contraception).

Midazolam par voie orale simultanée et une augmentation de l'ASC du midazolam aprépitant. Possible augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam ou d'autres benzodiazépines, le métabolisme de laquelle est mise en oeuvre avec la participation de CYP3A4 (alprazolam, triazolam), Il doit être pris en compte lors de la nomination de ces médicaments.

L'utilisation combinée de l'aprépitant avec des médicaments, qui inhibent l'activité de CYP3A4, Elle peut conduire à des concentrations accrues de la dexaméthasone dans le plasma, par conséquent, la prudence devrait nommer l'aprépitant en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole). Cependant, l'utilisation concomitante de l'aprépitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem) Il ne provoque pas de changements significatifs sur le plan clinique de la concentration de la dexaméthasone dans le plasma. L'administration simultanée de l'aprépitant avec des médicaments, qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine), peut réduire la concentration de la dexaméthasone dans le plasma et, ainsi, réduire son efficacité.

Chez les patients avec léger pour modérer la réception de l'hypertension 1 Tableau. aprépitant, la dose contenant, comparable 230 mg par capsule, en combinaison avec une dose de diltiazem 120 mg 3 deux fois par jour pour 5 jours a entraîné une augmentation de l'ASC de l'aprépitant 2 fois et l'augmentation simultanée diltiazem AUC 1,7 fois. Ces effets pharmacocinétiques ne causent pas de modifications cliniquement significatives de l'ECG, La fréquence cardiaque ou la pression artérielle par rapport à l'évolution de ces indicateurs que lors de la prise diltiazem.

L'administration simultanée de l'aprépitant 1 une fois par jour sous forme de comprimé à des doses, comparable 85 ou 170 mg par capsule, dose de paroxétine 20 mg 1 une fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC d'environ 25% et C_maximum environ 20% de l'aprépitant, et la paroxétine.

Dose excessive.

Symptômes: les données disponibles sur l'utilisation de doses élevées de l'aprépitant sans chimiothérapie (une fois avant 600 mg ou 375 mg par jour pendant 42 jours) la preuve de sa bonne tolérance. Dans 1 patient, acceptant 1440 aprépitant mg, somnolence observée et maux de tête.

Traitement: l'arrêt du médicament, surveillance du patient; si nécessaire - un traitement symptomatique. Dans le cadre de l'action antiémétique aprépitant PM, vomir, pas susceptible d'être efficace. Antidote inconnue. L'hémodialyse est pas efficace.

Posologie et administration.

À l'intérieur (quel que soit le repas), pendant 3 jours en combinaison avec des glucocorticoïdes et des antagonistes de la sérotonine 5-HT₃-récepteurs. La dose recommandée: 125 mg de 1 heures avant de recevoir les médicaments de chimiothérapie dans le 1er jour 80 mg 1 une fois par jour le matin 2- et jours 3 j. La supplémentation dépend du degré de la thérapie anti-tumeur emetogenicity.

Précautions.

C La prudence devrait être utilisé chez les patients, tout en recevant des médicaments, sont métabolisés principalement par la participation du CYP3A4 (incl. Certains médicaments de chimiothérapie), tk. Inhibition du CYP3A4 aprépitant peut entraîner une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma sanguin. La co-administration avec la warfarine peut entraîner une diminution cliniquement significative de l'INR. Les patients, recevant un traitement à la warfarine à long terme, doivent être étroitement surveillés pour INR 2 semaines chaque cycle de chimiothérapie, et en particulier les 7-10 jours après le début de la réception aprépitant schéma 3 jours. L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant et pour 28 jours après le traitement aprépitant. Pendant le traitement avec l'aprépitant et 1 mois après la dernière dose, vous devez utiliser d'autres méthodes de contraception et de sauvegarde.

Les patients atteints de légère à modérée insuffisance hépatique (de 5 à 9 points sur la Child-Pugh) ajustement de la dose est nécessaire. Patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, hémodialyse, ajustement de la dose est nécessaire. Les patients âgés (65 et ancien) ajustement de la dose est nécessaire. Aucun ajustement de la dose en fonction du sexe ou de la race est pas nécessaire.