Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных веществ

Фармакодинамическим взаимодействием принято считать такое взаимодействие лекарственных веществ, при котором одно из них может изменять фармакологический эффект (как основной, так и побочный) другого.

Фармакодинамическое взаимодействие осуществляется в местах непосредственного действия лекарственных веществ. В основе этого вида взаимодействия лежат также биохимические и физико-химические реакции, которые протекают в организме на мембранном и субклеточном уровнях, однако происходят не между самими лекарственными веществами, а между веществами и функциональными системами клеток.

Фармакодинамика — один из фундаментальных разделов фармакологии, изучающий изменения, происходящие в организме под воздействием лекарств. Другими словами фармакодинамика изучает локализацию, механизм взаимодействия лекарств в организме и фармакологические эффекты, обусловленные этим процессом.

Таким образом, терапевтический эффект лекарственных веществ опосредуется их взаимодействием в организме с клеточными мембранами или другими структурами, обладающими определенными биохимическими свойствами, которые обычно именуют рецепторами, а также другими специальными клеточными и экстрацеллюлярными биологическими субстратами или обусловлен химическим взаимодействием с эндогенными соединениями (антациды; вещества, образующие комплексы — хелаты).

Прямое взаимодействие с субстратом чаще всего осуществляется путем взаимодействия лекарственного вещества со специфическими рецепторами, которыми могут быть любые функционально значимые макромолекулы или их фрагменты. Кроме специфических рецепторов выделяют так называемые неспецифические рецепторы, при связывании с которыми лекарственные вещества не вызывают функциональных изменений.

Большинство специфических рецепторов относится к клеточным протеинам, локализованным либо в клеточной мембране (холинорецепторы, инсулиновые рецепторы и др.), либо в цитоплазме (рецепторы большинства стероидных гормонов). Известны специфические рецепторы и иной химической природы, например ядерные нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют противоопухолевые средства из числа алкилирующих веществ. Активные центры ацетилхолинэстеразы, моноаминооксидазы и других ферментов также рассматриваются как специфические рецепторы. В частности, H-холинорецепторы скелетных мышц выделены в изолированном виде, и установлено их детальное строение. Характер многих специфических рецепторов не установлен, хотя существование их доказано разными методическими приемами.

Специфические рецепторы имеют определенную локализацию. Например, М-холинорецепторы локализованы в постсинаптических мембранах эффективных клеток в области окончаний холинэргических волокон, опиатные рецепторы в ЦНС находятся в нейронах серого вещества.

Предметом фармакодинамики является также изучение видов действия лекарственных веществ. Различают местное, резорбтивное и рефлекторное действие, главное и побочное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и токсическое действие.

В зависимости от функциональной роли клетки взаимодействие веществ может носить местный или генерализованный характер. С учетом места применения и всасывания в кровь различают местное или резорбтивное действие лекарственных веществ. В свою очередь резорбтивное действие может быть обусловлено прямым или косвенным влиянием на эффектор. Например, лекарственное вещество может расширять кровеносные сосуды, действуя на гладкие мышцы сосудов (прямое действие) или воздействуя на холодовые рецепторы (косвенное действие). Рефлекторное действие является одним из вариантов косвенного. Механизм его заключается во взаимодействии вещества с окончаниями чувствительных нервов; возникающий импульс по соответствующим рефлекторным дугам передается к эффекторным органам. Так, например, действуют раздражающие, отхаркивающие и другие вещества.

Главным (основным) называют действие веществ, которое используется в лечебных целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть побочным). Действие, не имеющее лечебного значения в каком-либо конкретном случае, называют побочным. Побочное действие, как правило, неблагоприятно для больного.

Большинство лекарственных средств действует обратимо, однако возможно и необратимое действие, например блокада ацетилхолинэстеразы.

Лекарственные вещества изменяют различные функции организма с разной степенью избирательного действия.

Избирательным (селективным) действием лекарственные вещества обладают редко. К селективным относят препараты, которые избирательно влияют на какой-то процесс в организме, например, селективно ингибируют фермент ЦОГ-2 и, следовательно, подавляют воспаление (мелоксикам) или взаимодействуют с определенными рецепторными системами (например, β₁-адреноблокатор — ацебутолол, блокатор α_1А-адренорецепторов — тамсулозин; антагонист лейкотриеновых Д₄-рецепторов — монтелукаст натрия и др.). Сущность его определяется биохимическими свойствами структур рецепторов.

Большинство лекарств проявляет относительную избирательность. Например, атропина сульфат подавляет действие ацетилхолина на экзокринные железы и гладкие мышцы, но не изменяет его действие на скелетные мышцы. Неабсолютную специфичность лекарств можно объяснить их способностью реагировать с разными структурами рецепторов, в том числе и неспецифическими. Лекарственные вещества, не оказывающие прямого влияния на строго определенные рецепторы (динамичные клеточные структуры, которые обладают определенными биохимическими свойствами и находятся под непрерывным клеточным контролем), называют неспецифичными. В структуре таких веществ не проявляются фармакофорные радикалы, а их активность больше коррелирует с размером молекулы, растворимостью в неполярных растворителях и т. д. Многие из неспецифически действующих веществ, например соли тяжелых металлов, угнетают функцию любой живой клетки. Их относят к средствам общеклеточного действия (протоплазматическим ядам).

Действие веществ при превышении их терапевтических доз называют токсическим. Неблагоприятные эффекты применяемых женщинами во время беременности лекарственных веществ в отношении плода обозначают как эмбриотоксическое действие. Если такое действие ведет к врожденным порокам развития, то его обозначают как тератогенный эффект. Эмбриотоксические, и в том числе тератогенный эффекты обычно рассматривают как проявление побочного действия лекарственных веществ.

Фармакодинамика лекарственных веществ зависит от многих факторов, в частности от свойств самих веществ, их дозировки, времени их назначения, комбинации с другими лекарственными препаратами, а также от особенностей организма, на который данные вещества воздействуют.

Наиболее важным фактором, определяющим действие лекарственных веществ, является их химическое строение. В целом для веществ со сходной химической структурой характерны и сходные особенности фармакодинамики. Однако в ряде случаев фармакодинамика веществ с очень близким химическим строением может существенно различаться. Примером могут служить значительные различия в величине фармакологических эффектов между стереоизомерами ряда лекарственных веществ (эпинефрина, норэпинефрина, пропранолола и др.). Определенное значение для фармакодинамики лекарственных веществ могут иметь и их физические и физико-химические свойства: растворимость в воде и липидах, летучесть, степень диссоциации, степень чистоты и др.

Действие лекарственных веществ в значительной степени зависит от их дозы или концентрации. В целом при увеличении дозы увеличивается и выраженность фармакологических эффектов лекарственных веществ. Чаще всего при этом регистрируется S-образная зависимость между дозой и величиной эффекта; возможны также линейная и гиперболическая зависимости. При сопоставлении активности двух лекарственных веществ сравнивают их изоэффективные дозы, обычно дозы 50% эффекта (ЭД₅₀). Считается, что вещество А во столько раз активнее вещества Б, во сколько ЭД₅₀ вещества А меньше ЭД₅₀ вещества Б. Кроме того, выделяют понятие «эффективность» веществ. Об эффективности судят по величине максимального эффекта лекарственного препарата.

Фармакодинамика лекарственных веществ может меняться при повторных их назначениях. Так, возможно развитие привыкания к лекарственным веществам. При этом для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу. При повторных введениях лекарственных веществ к ним может развиваться лекарственная зависимость.

На фармакодинамику лекарственных веществ, так же как и на их фармакокинетику, могут оказывать влияние пол, возраст, функциональные и патологические состояния, а также генетические особенности организма. Некоторые вещества оказывают терапевтическое действие лишь в условиях патологии, например жаропонижающие средства, антидепрессанты и др. Генетическими особенностями (генетически обусловленными энзимопатиями) объясняют идиосинкразию, т. е. необычные реакции на отдельные лекарственные препараты. Примером идиосинкразии могут быть значительное удлинение действия суксаметония хлорида (недостаточность псевдохолинэстеразы), гемолиз при применении примахина (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и др.

Кроме перечисленных факторов фармакодинамика тесно связана с фармакокинетическими особенностями лекарственных веществ, т. е. их распределением, депонированием, характером метаболизма и выведением из организма.